Молекулярно-динамічне дослідження мутантів інсуліну
Анотація
Iнсулін людини, невеликий гормон пептидної природи, що складається з А-ланцюга (21 залишок) та Б- ланцюга, які зв’язані між собою трьома дисульфідними містками, має важливе значення для контролю гіперглікемії при діабеті I типу. У даній роботі методом молекулярно-динамічного моделювання досліджено вплив 10 точкових мутацій (HisA8, ValA10, AspB10, GlnB17, AlaB17, GlnB18, AspB25, ThrB26, GluB27, AspB28), 6 подвійних мутацій (GluA13+GluB10, SerA13+GluB27, GluB1+GluB27, SerB2+AspB10, AspB9+GluB27, GluB16+GluB27) та однієї потрійної мутації (GluA15+AspA18+AspB3) на структуру та динаміку інсуліну людини. З використанням програмного пакету GROMACS (версія 5.1) і силового поля CHARMM36m, було проведено серію 100 нс молекулярно-динамічних (МД) симуляцій дикого типа інсуліну людини (WT) та його мутантів при температурі 500 K. Результати МД моделювання були проаналізовані в термінах параметрів, що характеризують як глобальну так і локальну структуру білка, таких як середньоквадратичне відхилення остову ланцюга, радіус інерції, площа поверхні, доступна для розчинника, середньоквадратичні флуктуації та вміст вторинної структури. Результати молекулярно-динамічного моделювання продемонстрували, що в залежності від еволюції інтегральних характеристик, усі досліджені мутанти можна умовно розділити на три групи: 1) мутанти HisA8, ValA10, AlaB17, AspB25, ThrB26, GluB27, GluA13+GluB10, GluB1+GluB27 та GluB16+GluB27, що мають стабілізуючий вплив на структуру білка у порівнянні з диким типом інсуліну; 2) мутанти GlnB17, AspB28, AspB10, SerB2 + AspB10 та GluA15 + AspA18 + AspB3, які істотно не впливали на динаміку білка або мали незначний стабілізуючий вплив; 3) мутанти AspB9 + GluB27, SerA13 + GluB27 та GlnB18, що дестабілізували структуру білка. При аналізі еволюції вторинної структури отримані докази впливу мутацiй AspB28, AspB9+GluB27, SerA13+GluB27 та GlnB18 на ступінь розгортання інсуліну. Результати МД демонструють, що заміна неполярних залишків в структурі інсуліну на гідрофільні, підвищує стабільність білка порівняно з інсуліном дикого типу.
Завантаження
Посилання
Q. Hua, Protein Cell. 1, 537-551 (2010), https://doi.org/10.1007/s13238-010-0069-z.
F. Hu, Diabetes Care. 34, 1249-1257 (2011), https://doi.org/10.2337/dc11-0442.
M. Atkinson, G. Eisenbarth, and A. Michels, The. Lancet. 383, 69-82 (2014), https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7.
M. Nakamura, Y. Misumi, T. Nomura, W. Oka, A. Isoguchi, K. Kanenawa, T. Masuda, T. Yamashita, Y. Inoue, Y. Ando, and M. Ueda, Diabetes. 68, 609-616 (2019), https://doi.org/10.2337/db18-0846.
T Nagase, K. Iwaya, K. Kogure, T. Zako, Y. Misumi, M. Kikuchi, K. Matsumoto, M. Noritake, Y. Kawachi, M. Kobayashi, Y. Ando, and Y. Katsura, J. Diabetes Investig. 11, 1002-1005 (2020), https://doi.org/10.1111/jdi.13199.
Z.B. Taraghdari, R. Imani, and F. Mohabatpour, Macromol. Biosci. 19, 1800458 (2019), https://doi.org/10.1002/mabi.201800458.
M. Akbarian, Y. Ghasemi, V. Uversky, and R. Yousefi. Int. J. Pharm. 547, 450-468 (2018), https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.06.023.
L. Nielsen, R. Khurana, A. Coats, S. Frokjaer, J. Brange, S. Vyas, V.N. Uversky, and A.L. Fink, Biochemistry. 40, 6036-6046 (2001), https://doi.org/10.1021/bi002555c.
M. Groenning, S. Frokjaer, and B. Vestergaard, Curr. Protein. Pept. Sci. 10, 509-528 (2009), https://doi.org/10.2174/138920309789352038.
F. Librizzi, and C. Rischel, Protein Sci. 14, 3129-3134 (2005), https://doi.org/10.1110/ps.051692305.
A. Podesta, G. Tiana, P. Milani, and M. Manno. Biophys J. 90, 589-597 (2006), https://doi.org/10.1529/biophysj.105.068833.
S. Grudzielanek, R. Jansen, and R. Winter, J. Mol. Biol. 351,879-894 (2005), https://doi.org/10.1016/j.jmb.2005.06.046.
A. Noormägi, K. Valmsen, V Tõugu, and P. Palumaa, Protein J. 34, 398–403 (2015), https://doi.org/10.1007/s10930-015-9634-x.
J. Brange, L. Andersen, E. Laursen, G. Meyn, and E. Rasmussen, J. Pharm. Sci. 86, 517-525 (1997), https://doi.org/10.1021/js960297s.
M. Ziaunys, T. Sneideris, and V. Smirnovas, Phys. Chem. Chem. Phys. 20, 27638-276455 (2018), https://doi.org/10.1039/C8CP04838J.
M. Muzaffar, and A. Ahmad, Plos ONE. 20, e27906 (2011), https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027906.
I. Bekard, and D. Dunstan, Biophys J. 97, 2521-2531 (2009), https://doi.org/10.1016/j.bpj.2009.07.064.
M. Sorci, R. Grassucci, I. Hahn, J. Frank, and G. Belfort, Proteins. 77, 62–73 (2009), https://doi.org/10.1002/prot.22417.
C.G. Frankær, P. Sønderby, M.B. Bang, R.V. Mateiu, M. Groenning, J. Bukrinski, and P. Harris, J. Struct. Biol. 199, 27–38 (2017), https://doi.org/10.1016/j.jsb.2017.05.006.
A. Noormagi, J. Gavrilova, J. Smirnova, V. Tõugu, and P. Palumaa, Biochem. J. 430, 511–518 (2010), https://doi.org/10.1042/BJ20100627.
J. Hansen, Biophys. Chem. 39, 107–110 (1991), https://doi.org/10.1016/0301-4622(91)85011-E.
A. Ahmad, V. Uversky, D. Hong, and A. Fink, J. Biol. Chem. 280 42669–42675 (2005), https://doi.org/10.1074/jbc.M504298200.
M. Akbarian, R. Yousefi, A.A. Moosavi-Movahedi, A. Ahmad, and V.N. Uversky, Biophys. J. 117, 1626–1641 (2019), https://doi.org/10.1016/j.bpj.2019.09.022.
D.P. Hong, A. Ahmad, and A.L. Fink, Biochemistry. 45, 9342-9353 (2006), https://doi.org/10.1021/bi0604936.
D.P. Hong, and A.L. Fink, Biochemistry, 44, 16701-16709 (2005), https://doi.org/10.1021/bi051658y.
R. Huang, N. Maiti, N. Philips, P.R. Carey, and M.A. Weiss, Biochemistry. 45, 10278-10293 (2006), https://doi.org/10.1021/bi060879g.
M.I. Ivanova, S.A. Sievers, M.R. Sawaya, J.S. Wall, and D. Eisenberg, PNAS, 106, 18990-18995 (2009), https://doi.org/10.1073/pnas.0910080106.
X.Q. Hua, and M.A. Weiss, J. Biol. Chem. 279, 21449-21460 (2004), https://doi.org/10.1074/jbc.M314141200.
M. Bouchard, J. Zurdo, E.J. Nettleton, C.M. Dobson, and C.V. Robinson, Protein. Sci. 9, 1960–1967 (2008), https://doi.org/10.1110/ps.9.10.1960.
V. Babenko, and W. Dzwolak, FEBS Lett. 587, 625–630 (2013), https://doi.org/10.1016/j.febslet.2013.02.010.
L. Nielsen, S. Frokjaer, J. Brange, V.N. Uversky, and A.L. Fink, Biochemistry, 40, 8397–8409 (2001), https://doi.org/10.1021/bi0105983.
S.A. Lieblich, K.Y. Fang, J.K.B. Cahn, J. Rawson, J. LeBon, H.T. Ku, and D.A. Tirrell, J. Am. Chem. Soc. 139, 8384–8387 (2017), https://doi.org/10.1021/jacs.7b00794.
J. Huang, and A. MacKerell, J. Comput. Chem. 34, 2135–2145 (2013), https://doi.org/10.1002/jcc.23354.
S. Jo, J. Lim, J. Klauda, and W. Im, Biophys. J. 97, 50-58 (2009), https://doi.org/10.1016/j.bpj.2009.04.013.
T. Darden, D. York, and L. Pedersen, J. Chem. Phys. 98, 10089–10092 (1993), https://doi.org/10.1063/1.464397.
W. Humphrey, A. Dalke, and K. Schulten, J. Mol. Graph. 14, 33–38 (1996), https://doi.org/10.1016/0263-7855(96)00018-5.
T.S. Choi, J.W. Lee, K.S. Jin, and H.I. Kim, Biophys. J. 107, 1939-1949 (2014), https://doi.org/10.1016/j.bpj.2009.04.013.
Авторське право (c) 2021 О. Житняківська, У. Тарабара, В. Трусова, К. Вус, Г. Горбенко
Цю роботу ліцензовано за Міжнародня ліцензія Creative Commons Attribution 4.0.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
