Комп'ютерне моделювання окремих фітохімічних речовин, отриманих З Reevesia formosana: механістичний аналіз їхнього потенціалу у боротьбі з раком легенів
Анотація
Актуальність. Рак легенів залишається провідною причиною смертності від онкологічних захворювань, а порушення апоптозу, опосередковане антиапоптотичними білками сімейства Bcl-2, сприяє персистенції захворювання та резистентності до лікування. Фітохімічні сполуки з Reevesia formosana, як повідомляється, виявляють протипухлинну активність щодо недрібноклітинного раку легенів (NSCLC), проте механізми дії на рівні мішеней досі не до кінця з’ясовані.
Мета: визначити пріоритети фітохімічних речовин Reevesia formosana як ймовірних інгібіторів Bcl-2 (PDB ID: 6GL8) та отримати механістичне розуміння за допомогою багатомасштабних обчислень.
Матеріали та методи: Шість фітохімічних сполук та еталонний препарат Tivantinib були піддані докінгу до білка 6GL8, а найкращий кандидат (CPD1) було оцінено за допомогою моделювання методом молекулярної динаміки тривалістю 100 нс у порівнянні з Tivantinib. Вільні енергії зв'язування MMGBSA були обчислені на основі 125 знімків, зроблених у проміжку від 20 до 100 нс. Властивості ADMET було передбачено за допомогою pkCSM. Дескриптори граничних орбіталей та глобальної реакційної здатності були отримані за допомогою DFT.
Результати: За результатами докінгу CPD1 посів перше місце (-10,15 ккал/моль) порівняно з Tivantinib (-8,83 ккал/моль), демонструючи водневі зв’язки з Tyr108 та Arg129, а також високий ступінь комплементарності кишень. Траєкторії MD вказували на більш обмежений комплекс CPD1-6GL8 (RMSD переважно 0,18–0,22 нм) порівняно з Tivantinib-6GL8 (0,21–0,26 нм, інколи 0,27–0,28 нм), з порівнянною компактністю (Rg 1,44 нм) та обмеженою SASA. Кількість водневих зв'язків підтверджувала переривчасте полярне закріплення для CPD1 (0–3) та вищу ранню вибірку для Tivantinib. MMGBSA віддавала перевагу CPD1 (ΔTOTAL -32,87 ± 4,28 ккал/моль) над Tivantinib (-17,27 ± 2,81 ккал/моль), що підтверджувалося сильнішим ΔVDWAALS (-40,76 проти -31,34 ккал/моль) та меншим ΔG_SOLV (20,28 проти 24,14 ккал/моль). Прогноз ADMET вказав на високу кишкову абсорбцію з обмеженою розчинністю, обмежену проникність через ГЕБ/ЦНС, менше ознак інгібування CYP та відсутність попередження про гепатотоксичність для CPD1, тоді як інгібування hERG II було відзначено для обох лігандів. DFT показав подібний EHOMO (eV), але вужчий ΔE (eV) та вищий ω (eV) для CPD1, ніж для Tivantinib.
Висновки: Інтегроване моделювання надає пріоритет CPD1 як скафолду, що націлений на Bcl-2, для досліджень, пов’язаних із раком легенів, підтримуючи оптимізацію на основі структури та експериментальну верифікацію.
Завантаження
Посилання
Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clin. 2024;74(3):229–63. https://doi.org/10.3322/caac.21834
Zou K, Sun P, Huang H, Zhuo H, Qie R, Xie Y, et al. Etiology of lung cancer: Evidence from epidemiologic studies. J Natl Cancer Cent. 2022;2(4):216–25. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.09.004
Relli V, Trerotola M, Guerra E, Alberti S. Abandoning the notion of non-small cell lung cancer. Trends Mol Med. 2019;25(7):585–94. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2019.04.012
Jiang S-X, Sato Y, Kuwao S, Kameya T. Expression of bcl-2 oncogene protein is prevalent in small cell lung carcinomas. J Pathol. 1995;177(2):135–8. https://doi.org/10.1002/path.1711770206
Qian S, Wei Z, Yang W, Huang J, Yang Y, Wang J. The role of BCL-2 family proteins in regulating apoptosis and cancer therapy. Front Oncol. 2022;12:985363. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.985363
Mustafa M, Ahmad R, Tantry IQ, Ahmad W, Siddiqui S, Alam M, et al. Apoptosis: A comprehensive overview of signaling pathways, morphological changes, and physiological significance and therapeutic implications. Cells 2024;13(22):1838. https://doi.org/10.3390/cells13221838
Montero J, Haq R. Adapted to survive: Targeting cancer cells with BH3 mimetics. Cancer Discov. 2022;12(5):1217–32. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1334
Hassig CA, Zeng F-Y, Kung P, Kiankarimi M, Kim S, Diaz PW, et al. Ultra-high-throughput screening of natural product extracts to identify proapoptotic inhibitors of Bcl-2 family proteins. SLAS Discov. 2014;19(8):1201–11. https://doi.org/10.1177/1087057114536227
Shah U, Shah R, Acharya S, Acharya N. Novel anticancer agents from plant sources. Chin J Nat Med. 2013;11(1):16–23. https://doi.org/10.1016/S1875-5364(13)60002-3
Chihomvu P, Ganesan A, Gibbons S, Woollard K, Hayes MA. Phytochemicals in drug discovery-A confluence of tradition and innovation. Int J Mol Sci. 2024;25(16):8792. https://doi.org/10.3390/ijms25168792
Yang Y, Wang H, Xue Q, Peng W, Zhou Q. New advances of natural products in non-small cell lung cancer: From mechanisms to therapies. J Ethnopharmacol. 2025;346:119636. https://doi.org/10.1016/j.jep.2025.119636
Wei J, Yan Y, Chen X, Qian L, Zeng S, Li Z, et al. The roles of plant-derived triptolide on non-small cell lung cancer. Oncol Res. 2019;27(7):849-58. https://doi.org/10.3727/096504018X15447833065047
Othman ZK, Ahmed MM, Kasimieh O, Musa SS, Branda F, Cue EG, et al. Artificial intelligence for natural product drug discovery and development: current landscape, applications, and future directions. Intell Med. 2025;12:100316. https://doi.org/10.1016/j.ibmed.2025.100316
Hsiao PY, Lee SJ, Chen IS, Hsu HY, Chang HS. Cytotoxic cardenolides and sesquiterpenoids from the fruits of Reevesia formosana. Phytochemistry. 2016;130:282-90. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2016.06.009
Casara P, Davidson J, Claperon A, Toumelin-Braizat G Le, Vogler M, Bruno A, et al. S55746 is a novel orally active BCL2 selective and potent inhibitor that impairs hematological tumor growth. Oncotarget. 2018;9(28):20075–88. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24744
Nguyen HD. DFT and molecular modelling reveal the mechanism of action of selected alkaloids as anti-colorectal cancer agents targeting topoisomerase II. Not Sci Biol. 2025;17(3):12642. https://doi.org/10.55779/nsb17312642
Van Der Spoel D, Lindahl E, Hess B, Groenhof G, Mark AE, Berendsen HJC. GROMACS: Fast, flexible, and free. J Comput Chem. 2005;26(16):1701–18. https://doi.org/10.1002/jcc.20291
Zoete V, Cuendet MA, Grosdidier A, Michielin O. SwissParam: A fast force field generation tool for small organic molecules. J Comput Chem. 2011;32(11):2359–68. https://doi.org/10.1002/jcc.21816
Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, et al. UCSF Chimera–A visualization system for exploratory research and analysis. J Comput Chem. 2004;25(13):1605–12. https://doi.org/10.1002/jcc.20084
Nguyen HD. Unveiling the anti-apoptotic mechanism of magnolialide as a colorectal cancer inhibitor via molecular modeling, ADMET, and MMGBSA analysis. Phys Chem Res. 2025;13(4):783–96. https://doi.org/10.22036/pcr.2025.535946.2708
Pires DE, Blundell TL, Ascher DB. pkCSM: Predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. J Med Chem. 2015;58(9):4066–72. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00104
Neese F. Software update: The ORCA program system–version 6.0. Wiley Interdiscip Rev Comput Mol Sci. 2025;15(2):e70019. https://doi.org/10.1002/wcms.70019
Knizia G, Klein JE. Electron flow in reaction mechanisms–revealed from first principles. Angew Chem Int Ed. 2015;54(18):5518–22. https://doi.org/10.1002/anie.201410637
Hanwell MD, Curtis DE, Lonie DC, Vandermeersch T, Zurek E, Hutchison GR. Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform. J Cheminform. 2012;4(1):17. https://doi.org/10.1186/1758-2946-4-17
Luo J, Xue ZQ, Liu WM, Wu JL, Yang ZQ. Koopmans’ theorem for large molecular systems within density functional theory. J Phys Chem. A. 2006;110(43):12005–9. https://doi.org/10.1021/jp063669m
Das R, Vigneresse J-L, Chattaraj PK. Chemical reactivity through structure-stability landscape. Int J Quantum Chem. 2014;114(21):1421–9. https://doi.org/10.1002/qua.24706
Bell EW, Zhang Y. DockRMSD: An open-source tool for atom mapping and RMSD calculation of symmetric molecules through graph isomorphism. J Cheminform. 2019;11(1):40. https://doi.org/10.1186/s13321-019-0362-7
Hollingsworth SA, Dror RO. Molecular dynamics simulation for all. Neuron 2018;99(6):1129-43. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.08.011
Zhao S, Ma S, Zhang Y, Gao M, Luo Z, Cai S. Combining molecular docking and molecular dynamics simulation to discover four novel umami peptides from tuna skeletal myosin with sensory evaluation validation. Food Chem. 2024;433:137331. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2023.137331
Salmaso V, Moro S. Bridging molecular docking to molecular dynamics in exploring ligand-protein recognition process: An overview. Front Pharmacol. 2018;9:923. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00923
Hosseini M, Fattahi A, Pakzadiyan A. Computational and experimental design of L-amino acid-based alternatives to ketorolac. Sci Rep. 2025;15(1):42161. https://doi.org/10.1038/s41598-025-26171-1
Schiffmann C, Sebastiani D. Hydrogen bond networks: Structure and dynamics via first-principles spectroscopy. Phys Status Solidi B. 2012;249(2):368–75. https://doi.org/10.1002/pssb.201100556
Wang E, Sun H, Wang J, Wang Z, Liu H, Zhang JZH, et al. End-point binding free energy calculation with MM/PBSA and MM/GBSA: Strategies and applications in drug design. Chem Rev. 2019;119(16):9478–508. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.9b00055
Ferreira LLG, Andricopulo AD. ADMET modeling approaches in drug discovery. Drug Discov Today. 2019;24(5):1157–65. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.03.015
Chandrasekaran B, Abed SN, Al-Attraqchi O, Kuche K, Tekade RK. Computer-aided prediction of pharmacokinetic (ADMET) properties. In: Tekade RK, editor. Dosage Form Design Parameters. Volume II. Oxford: Academic Press; 2018 p. 731–55. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-814421-3.00021-X
Nguyen HD. DFT and molecular modelling reveal the mechanism of action of selected alkaloids as anti-colorectal cancer agents targeting topoisomerase II. Not Sci Biol. 2025;17(3):12642. https://doi.org/10.55779/nsb17312642
Zhao M, Ma J, Li M, Zhang Y, Jiang B, Zhao X, et al. Cytochrome P450 enzymes and drug metabolism in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(23):12808. https://doi.org/10.3390/ijms222312808
Авторське право (c) 2026 Гунґ Дук Нґуєн
Цю роботу ліцензовано за Міжнародня ліцензія Creative Commons Attribution 4.0.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
