Вплив хлорпромазину на лізоцим-ліпідні взаємодії
Анотація
Незважаючи на значні дослідницькі зусилля, молекулярні механізми дії анестетика досі залишаються предметом великих дискусій. Відповідно до однієї точки зору, анестетики змінюють властивості ліпідного бішару, який, у свою чергу, впливає на функції вбудованих мембранних білків. Для розробки унікальної концепції анестезії настійно потрібні подальші поглиблені дослідження взаємодії лікарських речовин і мембран. У цій роботі відомий флуоресцентний зонд пірен був використаний для отримання молекулярних уявлень про взаємодію між амфіпатичним похідним фенотіазину хлорпромазином (CPZ) та модельними мембранами, що складаються з катіонного глобулярного білкового лізоциму (Lz), та ліпідних пухирців, приготованих з цвіттеріонного ліпідного фосфатидилхоліну (PC) та його суміші з аніонним ліпідним кардіоліпіном (CL) у молярних співвідношеннях 19: 1, 9: 1 та 4: 1.Щоб дати однозначну інтерпретацію ефекту препарату на білково-ліпідні взаємодії, ми спочатку проаналізували зміни в ексимеризації пірену внаслідок утворення комплексів CPZ-ліпідів або Lz-ліпідів. Встановлено, що відношення інтенсивності піринового ексимеру до мономеру (Е / М), параметр, що відображає зміни обсягу вільного мембрани, зменшується при зв’язуванні Lz або CPZ з ліпідними пухирцями. Очевидно, вбудовування молекул білка та ліків у гідрофобну область ліпідного бішару призводить до збільшення упаковки ліпідів, зменшення швидкості транс-гошевої ізомеризації ліпідних ацильних ланцюгів і, як наслідок, зменшення вільного обсягу мембрани. На наступному етапі дослідження ми проаналізували зміни швидкості ексимеризації пірену при додаванні Lz до лікарсько-ліпідних сумішей. У ліпосомах, що містять CL, наявність CPZ не змінює величину та ознаку білкового ефекту на вільний об'єм мембрани. Це означає, що CPZ не здатний порушувати структуру Lz і не впливав на взаємодію білка з цим видом ліпосом. Навпаки, піввідношення Е / М у везикулах PC зростало при зв’язуванні лізоциму з CPZ-модифікованими модельними мембранами. Цей висновок можна пояснити двома можливостями: (i) CPZ індукує утворення нового Lz-конформатора, взаємодія якого з ліпідними бішарами супроводжується збільшенням вільного обсягу мембрани; (ii) CPZ передає позитивний заряд ліпідному бішару, тим самим запобігаючи проникненню Lz у гідрофобну область мембрани. Міжфакторно розташовані білкові молекули, ймовірно, генерують структурні дефекти в поєднанні зі збільшеним вільним об'ємом двошару. Представлені тут результати наочно демонструють, що мембранний склад може модулювати дію препарату на ліпідно-білкові взаємодії. Відновлена різниця між ефектом CPZ на зв'язування Lz-ліпідів у PC та CL-містять бішари підтримують ідею про те, що мембранне середовище може стабілізувати певні білкові конформації, що відрізняються реакцією на дію препарату.
Завантаження
Посилання
2. B.W. Urban // Br. J. Anaesth. 2002. V. 89. P. 167-183.
3. R.G. Eckenhoff // Mol. Pharmac. 1998. V. 54. P. 610-615.
4. B. Mui et al. // Meth. Enzymol. 2003. V. 367. P. 3-14.
5. V.M. Ioffe, G.P. Gorbenko // Biophys. Chem. 2005. V. 114. P. 199-204.
6. A. Morton et al. // Biochemistry. 1995. V. 34. P. 8564-8575.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
