Визначення потенційних місць зв’язування кортикостероїдів на основній протеазі SARS CoV-2 MPRO — in silico докінг дослідження
Анотація
Актуальність. Наразі в Україні та світі фіксується зростання кількості нових випадків Covid-19, спричинених вірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 провокує загострення хронічних захворювань та активізує запальні й алергічні реакції. Важкий перебіг Covid-19 збільшує тривалість госпіталізації та смертність серед населення. Патогенетичну терапію проводять системними кортикостероїдами, які пригнічують цитокіновий шторм шляхом пом’якшення системної запальної відповіді, спричиненої SARS-CoV-2, а також пригнічують основну протеазу Mpro SARS-CoV-2, яка є ключовим компонентом реплікації вірусу.
Мета роботи. Метою цього дослідження є визначення потенційних сайтів зв’язування кортикостероїдів на головній протеазі SARS CoV-2 Mpro на основі аналізу енергетичних і топологічних характеристик комплексів, а також дослідження інгібіторної активності вибраних кортикостероїдів проти Mpro.
Матеріали та методи. Кристалічна структура Mpro (ID: 6LU7 з Protein Data Bank) (www.rcsb.org) була обрана в якості док-мішені. Методи молекулярного докінгу (AutoDock Tools 1.5.7, AutoDock Vina 1.1.2) були застосовані для отримання інформації про спорідненість зв’язування Mpro з системними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон і гідрокортизон. Візуалізація результатів докінгу була реалізована в PyMol 2.5. Для визначення нековалентних взаємодій між Mpro та лігандами були застосовані веб-засоби PLIP та LigPlot+ (https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de).
Результати. Результати моделювання методом молекулярного докінгу (in silico) показали, що вибрані кортикостероїди зв’язувалися з амінокислотними залишками II і III доменів Mpro з енергією зв’язування -7,8…-6,6 ккал/моль. Була виявлена висока афінність зв'язування комплексу дексаметазон-Mpro (-7,8 ккал/моль); для преднізону, преднізолону, метилпреднізолону, тріамцинолону й гідрокортизону енергії зв'язку становили -7,4, -7,0, -7,5, -7,6 і -6,6 ккал/моль, відповідно. Було показано, що водневі зв’язки та гідрофобні взаємодії головним чином беруть участь в утворенні ліганд-білкових комплексів через такі залишки, як Arg131, Lys137, Thr199, Asp289, Leu272, Leu286, Leu287, Tyr239 і Gly275, які утворюють каталітичні та дистальні сайти для зв'язування ліганду. Константа інгібування кортикостероїдів коливалася в межах від 1,90 × 10-6 до 14,4 × 10-6 M.
Висновки. Результати дослідження показали, що сприятливі сайти зв’язування для дексаметазону, преднізону, метилпреднізолону та тріамцинолону розташовані в каталітичному сайті домену II та дистальному сайті домену III основної протеази SARS-CoV-2 Mpro; вони мають високу спорідненість зв’язування, що підтверджує стабільність комплексів. Низькі значення констант інгібування для дексаметазону, преднізону, метилпреднізолону та тріамцинолону додатково підтверджують ефективність вибраних кортикостероїдів як інгібіторів активності Mpro. На основі енергій зв’язування, а також значень констант інгібування, дексаметазон, преднізон, метилпреднізолон і тріамцинолон були визначені як потенційні інгібітори Mpro.
Завантаження
Посилання
Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. Evolution of the SARS-CoV-2 omicron variants BA.1 to BA.5: Implications for immune escape and transmission. Rev Med Virol. 2022;32(5):e2381. https://doi.org/10.1002/rmv.2381
Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y, Wang W, Song Z, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China [published correction appears in Nature. 2020 Apr;580(7803):E7]. Nature. 2020;579(7798):265–9. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3
Kangarshahi ZT, Lak S, Ghadam M, Motamed N, Sardari S, Rahimi S. The proteins of SARS- CoV-2 and their functions. Mil. Med. Sci. Lett. 2021;90(4):172–90. http://doi.org/10.31482/mmsl.2021.018
Grellet E, L'Hôte I, Goulet A, Imbert I. Replication of the coronavirus genome: A paradox among positive-strand RNA viruses. J Biol Chem. 2022;298(5):101923. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101923
Bhatt PR, Scaiola A, Loughran G, Leibundgut M, Kratzel A, Meurs R, et al. Structural basis of ribosomal frameshifting during translation of the SARS-CoV-2 RNA genome. Science. 2021;372(6548):1306–13. https://doi.org/10.1126/science.abf3546
Jin Z, Du X, Xu Y, Deng Y, Liu M, Zhao Y, et al. Structure of MPro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature. 2020;582(7811):289–93. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y
Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C, Sauerhering L, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved -ketoamide inhibitors. Science. 2020;368(6489): 409–12. https://doi.org/10.1126/science.abb3405
She Z, Yao Y, Wang C, Li Y, Xiong X, Liu Y. Mpro-targeted anti-SARS-CoV-2 inhibitor-based drugs. J Chem Res. 2023;47(4):17475198231184799. https://doi.org/10.1177/17475198231184799
Alzyoud L, Ghattas MA, Atatreh N. Allosteric Binding Sites of the SARS-CoV-2 Main Protease: Potential Targets for Broad-Spectrum Anti-Coronavirus Agents. Drug Des Devel Ther. 2022;16:2463–78. https://doi.org/10.2147/DDDT.S370574
Hien TT Lai, Toan T Nguyen. Investigating structural features of dimeric SARS-CoV-2 Mpro catalytic site with bound covalent ligands at physiological temperature. J. Phys.: Conf. Ser. 2023;2485:012006. https://doi.org/10.1088/1742-6596/2485/1/012006
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol. 2006;148(3):245–54. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706736
Murdaca G, Paladin F, Tonacci A, Isola S, Allegra A, Gangemi S. The Potential Role of Cytokine Storm Pathway in the Clinical Course of Viral Respiratory Pandemic. Biomedicines. 2021;9(11):1688. https://doi.org/10.3390/biomedicines9111688
Zanza C, Romenskaya T, Manetti AC, Franceschi F, La Russa R, Bertozzi G, et al. Cytokine Storm in COVID-19: Immunopathogenesis and Therapy. Medicina (Kaunas). 2022;58(2):144. https://doi.org/10.3390/medicina58020144
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
O'Boyle NM, Banck M, James CA, Morley C, Vandermeersch T, Hutchison GR. Open Babel: An open chemical toolbox. J Cheminform. 2011;3:33. https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33
Søndergaard CR, Olsson MHM, Rostkowski M, Jensen JH. Improved treatment of ligands and coupling effects in empirical calculation and rationalization of pKa values. J Chem Theory Comput. 2011;7(7):2284–95. https://doi.org/10.1021/ct200133y
Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010;31(2):455–61. http://doi.org/10.1002/jcc.21334
Adasme MF, Linnemann KL, Bolz SN, Kaiser F, Salentin S, Haupt VH, et al. PLIP 2021: expanding the scope of the protein-ligand interaction profiler to DNA and RNA. Nucleic Acids Res. 2021;49(W1):W530–34. http://doi.org/10.1093/nar/gkab294
Volkamer A, Griewel A, Grombacher T, Rarey M. Analyzing the topology of active sites: on the prediction of pockets and subpockets. J Chem Inf Model. 2010;50(11):2041–52. https://doi.org/10.1021/ci100241y
Schrödinger L, DeLano W. PyMOL [Internet]. [cited 2020]. Available from: http://www.pymol.org/pymol
Khmil NV, Kolesnikov VG. Molecular docking of human serum albumin with penicillin G’s determinants. Bіophysical bulletin. 2023;49:7–19. (In Ukrainian). https://doi.org/10.26565/2075-3810-2023-49-01
Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Potential therapeutic use of corticosteroids as SARS CoV-2 main protease inhibitors: a computational study. J Biomol Struct Dyn. 2022;40(5):2053–66. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1835728
RECOVERY Collaborative Group: Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693–704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
Mishra A, Qais FA, Pathak Y, Camps I, Tripathi V. Triamcinolone as a Potential Inhibitor of SARS-CoV-2 Main Protease and Cytokine Storm: An In-silico Study. Lett Drug Des Discov. 2022;19(9). https://doi.org/10.2174/1570180819666220401142351
Tiwari G, Chauhan MS, Sharma D. Systematic In Silico Studies of Corticosteroids and Its Binding Affinities with Glucocorticoid Receptor for Covid-19 Treatment: Ab-Initio, Molecular Docking and MD Simulation Studies. Polycycl Aromat Comp. 2023;43(5):4654–69. https://doi.org/10.1080/10406638.2022.2092878
Fadaka AO, Sibuyi NRS, Madiehe AM, Meyer M. Computational insight of dexamethasone against potential targets of SARS-CoV-2. J Biomol Struct Dyn. 2022;40(2):875–85. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1819880
Weng YL, Naik SR, Dingelstad N, Lugo MR, Kalyaanamoorthy S, Ganesan A. Molecular dynamics and in silico mutagenesis on the reversible inhibitor-bound SARS-CoV-2 main protease complexes reveal the role of lateral pocket in enhancing the ligand affinity. Sci Rep. 2021;11:7429. https://doi.org/10.1038/s41598-021-86471-0
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
