Нові перспективні засоби проти ХОЗЛ та астми серед амідів 1-оксо-3-феніл-ізохроман-6-карбонової кислоти

  • Олексій Нипорко Київський національний університет імені Тараса Шевченка, вул. Володимирська, 64/13, Київ, 01601, Україна https://orcid.org/0000-0003-1664-6837
  • Ольга Цимбалюк Київський національний університет імені Тараса Шевченка, вул. Володимирська, 64/13, Київ, 01601, Україна https://orcid.org/0000-0002-4524-7627
  • Іван Войтешенко Київський національний університет імені Тараса Шевченка, вул. Володимирська, 64/13, Київ, 01601, Україна https://orcid.org/0000-0003-2434-9218
  • Сергій Старосила Receptor.AI Inc., буд. 20, поверх 22, вул. Венлок, Лондон, N1 7GU, Об’єднане Королівство https://orcid.org/0000-0002-5103-0635
  • Микола Протопопов Chemspace LLC, вул. Вінстона Черчилля, 85, офіс 1, Київ, 02094, Україна https://orcid.org/0000-0002-2716-4844
  • Володимир Бджола Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, вул. Заболотного, 150, Київ, 03143, Україна https://orcid.org/0000-0003-0315-450X
DOI: https://doi.org/10.26565/2075-3810-2023-50-04
Ключові слова: хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), мускариновий ацетилхоліновий рецептор, віртуальний скринінг, молекулярний докінг, тензометрія, селективні М3-антагоністи

Анотація

Актуальність. Бронходилататори — сполуки, здатні розслабляти гладеньку мускулатуру повітроносних шляхів, є чи найважливішим компонентом комбінованої терапії хронічного обструктивного захворювання легень — одного з найбільш поширених у світі неінфекційних захворювань, що займає друге місце за летальністю після серцево-судинних захворювань. На жаль, сучасні клінічні бронходилататори, чия активність опосередкована їх взаємодією з мускариновими рецепторами ацетилхоліну, мають побічні ефекти (до інфаркту міокарда) внаслідок їх перехресної спорідненості до різних типів цих рецепторів, зокрема, і до тих, що розповсюджені в серцевому м’язі.

Мета роботи: пошук/розробка сполук — ефективних бронходилататорів, здатних селективно інгібувати мускаринові рецептори ацетилхоліну типу 3 (М3-рецептори), які представлені переважно в гладеньких м’язах і не характерні для кардіоміоцитів.

Матеріали і методи. Високопродуктивний віртуальний скринінг колекції 150000 сполук було здійснено щодо просторової структури М3-рецептора, реконструйованого в наших попередніх дослідженнях. Вплив речовин на скорочувальну активність досліджували методом тензометрії у ізометричному режимі на мультиклітинних препаратах трахеї. Антагоністичну активність і тип інгібування визначали на фоні аплікування ацетилхоліну (діапазон концентрацій 10-10–10-3 М). Для встановлення величини афінності сполуки-антагоніста використовували рівняння регресії Шілда.

Результати. За даними віртуального скринінгу було обрано для біологічного тестування ряд сполук — амідів 1-оксо-3-феніл-ізохроман-6-карбонової кислоти. Для двох із них (сполуки 1 і 7) було продемонстровано здатність селективно інгібувати М3-рецептори. Зокрема, велична афінності рКВ для сполуки 1 становила 7,28±0,70, а IС50=5,25·10-8 М. Надзвичайно важливою перевагою цієї сполуки є її здатність за однакових концентрацій достовірно ефективніше пригнічувати проведення сигналу через М3-рецептори порівняно з іпратропієм бромідом — клінічним інгібітором холінорецепторів.

Висновки. Достатня ефективність інгібування і значно підвищена селективність досліджених сполук саме стосовно М3-рецепторів дають всі підстави вважати зазначені сполуки перспективними попередниками холінолітичних препаратів нового покоління зі спрямованою дією на холінорецептори М3-типу.

Завантаження

##plugins.generic.usageStats.noStats##

Посилання

Cavazos Galván M. Asthma in emergency department. Guidelines, physicians and patients. Rev Alerg Mex. 2006 Jul-Aug;53(4):136–43. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17137189/

Zeng Z, Mukherjee A, Varghese AP, Yang XL, Chen S, Zhang H. Roles of G protein-coupled receptors in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2020 Mar 28;26(12):1242–61. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i12.1242

Ilyaskina OS, Lemoine H, Bünemann M. Lifetime of muscarinic receptor–G-protein complexes determine coupling efficiency and G-protein subtype selectivity. Proc Natl Acad Sci. 2018 May 8;115(19):5016–21. https://doi.org/10.1073/pnas.1715751115

Saternos HC, Almarghalani DA, Gibson HM, Meqdad MA, Antypas RB, Lingireddy A, et al. Distribution and function of the muscarinic receptor subtypes in the cardiovascular system. Physiol Genomics. 2018 Jan 1;50(1):1–9. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00062.2017

Ishii M, Kurachi Y. Muscarinic Acetylcholine Receptors. Curr Pharm Des. 2006 Oct 1;12(28):3573–81. https://doi.org/10.2174/138161206778522056

Tobin G, Giglio D, Lundgren O. Muscarinic receptor subtypes in the alimentary tract. J Physiol Pharmacol. 2009 Mar;60(1):3–21. Available from: https://europepmc.org/article/med/19439804

Lee HW, Park J, Jang EJ, Lee CH. Comparisons of exacerbations and mortality among LAMA/LABA combinations in stable chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and Bayesian network meta-analysis. Respir Res. 2020 Dec 25;21(1):310. https://doi.org/10.1186/s12931-020-01540-8

Kruse AC, Kobilka BK, Gautam D, Sexton PM, Christopoulos A, Wess J. Muscarinic acetylcholine receptors: novel opportunities for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jul 6;13(7):549–60. https://doi.org/10.1038/nrd4295

Rhee CK, Yoshisue H, Lad R. Fixed-Dose Combinations of Long-Acting Bronchodilators for the Management of COPD: Global and Asian Perspectives. Adv Ther. 2019 Mar 11;36(3):495–519. https://doi.org/10.1007/s12325-019-0893-3

Abrams P, Andersson K, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol. 2006 Jul 29;148(5):565–78. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706780

Eglen RM. Muscarinic Receptor Subtype Pharmacology and Physiology. In: King FD, Lawton G, editors. Progress in Medicinal Chemistry. Vol. 43. Elsevier; 2005. p. 105–36. https://doi.org/10.1016/s0079-6468(05)43004-0

Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci. 1993 Jan;52(5–6):521–7. https://doi.org/10.1016/0024-3205(93)90310-y

Miravitlles M, Anzueto A, Jardim JR. Optimizing bronchodilation in the prevention of COPD exacerbations. Respir Res. 2017 Dec 20;18(1):125. https://doi.org/10.1186/s12931-017-0601-2

Eglen RM. Overview of Muscarinic Receptor Subtypes. In: Muscarinic Receptors. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2012. p. 3–28. https://doi.org/10.1007/978-3-642-23274-9_1

Gomes F, Cheng SL. Pathophysiology, Therapeutic Targets, and Future Therapeutic Alternatives in COPD: Focus on the Importance of the Cholinergic System. Biomolecules. 2023 Mar 5;13(3):476. https://doi.org/10.3390/biom13030476

Maqsood MH, Rubab K, Maqsood MA. The Role of Revefenacin in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Cureus. 2019 Apr 10; 11(4):e4428. https://doi.org/10.7759/cureus.4428

Nadler LS, Rosoff ML, Hamilton SE, Kalaydjian AE, McKinnon LA, Nathanson NM. Molecular analysis of the regulation of muscarinic receptor expression and function. Life Sci. 1999 Jan;64(6–7):375–9. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(98)00577-3

Zaagsma J, Roffel AF, Meurs H. Muscarinic control of airway function. Life Sci. 1997 Feb;60(13–14):1061–8. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(97)00048-9

Nyporko A, Tsymbalyuk O, Voiteshenko I, Starosyla S, Protopopov M, Bdzhola V. Computer‐aided design of muscarinic acetylcholine receptor M3 inhibitors: Promising compounds among trifluoromethyl containing hexahydropyrimidinones/thiones. Mol Inform. 2023 Aug 9;42(8–9). https://doi.org/10.1002/minf.202300006

Abagyan R, Raush E, Totrov M. ICM Manual v.3.9 [Internet]. Molsoft, LLC. [cited 2023 Nov 30]. Available from: https://www.molsoft.com/icm

Protopopov M V., Starosyla SA, Borovykov O V., Sapelkin VN, Bilokin Y V., Bdzhola VG, et al. Hit identification of CK2 inhibitors by virtual screening. Biopolym Cell. 2017 Aug 31;33(4):291–301. https://doi.org/10.7124/bc.00095B

Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009 Dec 27;30(16):2785–91. https://doi.org/10.1002/jcc.21256

Sheridan RP, Maiorov VN, Holloway MK, Cornell WD, Gao YD. Drug-like Density: A Method of Quantifying the “Bindability” of a Protein Target Based on a Very Large Set of Pockets and Drug-like Ligands from the Protein Data Bank. J Chem Inf Model. 2010 Nov 22;50(11):2029–40. https://doi.org/10.1021/ci100312t

Dassault Systèmes. BIOVIA Discovery Studio Visualizer [Internet]. Dassault Systèmes. 2020 [cited 2023 Nov 30]. Available from: https://discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-download

Tsymbaliuk OV, Naumenko AM, Skoryk MA, Nyporko OYu, Davidovska TL, Skryshevsky VA. Histamine- and nicotine-stimulated modulations of mechanic activity of smooth muscles in gastrointestinal tract at the impact of nanosized TiO2 material. Biopolym Cell. 2016 Apr 30;32(2):140–9. https://doi.org/10.7124/bc.000917

Naumenko AM, Dmytrenko O V., Shapoval LM, Tsymbalyuk O V., Sagach VF, Davydovska TL. Effects of Injections of Nanostructured Titanium Dioxide into the Rat Medullary Nuclei Involved in Cardiovascular Control. Neurophysiology. 2018 Nov 18;50(6):409–14. https://doi.org/10.1007/s11062-019-09772-1

Naumenko AM, Shapoval LM, Nyporko AYu, Voiteshenko MI, Tsymbalyuk A V., Sagach VF, et al. Computer Simulation of Molecular Interaction Between Baclofen and the GABAB Receptor. Neurophysiology. 2017 Feb 1;49(1):2–7. https://doi.org/10.1007/s11062-017-9623-0

Luo L, Zhang G, Mao L, Wang P, Xi C, Shi G, et al. Group II muscarinic acetylcholine receptors attenuate hepatic injury via Nrf2/ARE pathway. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 May;395:114978. https://doi.org/10.1016/j.taap.2020.114978

Baroffio M, Crimi E, Brichetto L, Zappi L, Rehder K, Brusasco V. Pre-junctional muscarinic autoreceptors in bovine airways. Respir Physiol Neurobiol. 2012 Jan;180(1):45–51. https://doi.org/10.1016/j.resp.2011.10.007

Naumenko AM, Nyporko AYu, Tsymbalyuk OV, Golius A, Shapoval LM, Davidovska TL. 3D reconstruction of a full-size GABAB receptor. Neurophysiology. 2015;47:364–75. https://doi.org/10.1007/s11062-016-9544-3

Aparici M, Carcasona C, Ramos I, Montero JL, Otal R, Ortiz JL, et al. Pharmacological Profile of AZD8871 (LAS191351), a Novel Inhaled Dual M3 Receptor Antagonist/β2-Adrenoceptor Agonist Molecule with Long-Lasting Effects and Favorable Safety Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Jul;370(1):127–36. https://doi.org/10.1124/jpet.118.255620

Опубліковано
2023-12-30
Цитовано
Як цитувати
Нипорко, О., Цимбалюк, О., Войтешенко, І., Старосила, С., Протопопов, М., & Бджола, В. (2023). Нові перспективні засоби проти ХОЗЛ та астми серед амідів 1-оксо-3-феніл-ізохроман-6-карбонової кислоти. Біофізичний вісник, (50), 36–47. https://doi.org/10.26565/2075-3810-2023-50-04
Номер
№ 50 (2023): Біофізичний вісник
Розділ
Молекулярна біофізика
Авторське право (c) 2023 Олексій Нипорко, Ольга Цимбалюк, Іван Войтешенко, Сергій Старосила, Микола Протопопов, Володимир Бджола

Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:

  1. Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
  2. Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
  3. Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).