Теоретичний аналіз термінової регуляції активності аргініносукцинатсинтази людини (ASS1) при накопиченні продуктів гемолізу
Анотація
В умовах гемолізу і накопичення у плазмі крові вільного гему швидкість синтезу аргініну стає одним з основних факторів, які визначають ефективність релаксації судин. У зв’язку з цим був проведений аналіз потенційних сайтів зв’язування гему з ключовим ферментом синтезу аргініну –аргініносукцинатсинтазою людини (ASS1, КФ 6.3.4.5). За результатами молекулярного докінгу до білку ASS1 (програма PatchDock) найбільш вірогідним є зв’язування гему з порожниною активного центру ферменту через сайти взаємодії з субстратами, аспартатом (Asp124) і цитруліном (Ser189), і через сайт зв’язування АТФ (ділянка Ser12-Thr17). Більшість амінокислотних залишків (19 з 26), передбачених у оточенні заліза гему, є полярними, але серед них відсутні цистеїни, у тому числі сайт нитрозилювання Cys132. Серед гідрофобних залишків слід відзначити Leu160, що був виявлений як потенційний сайт зв’язування гему не тільки при аналізі структури, але й при аналізі послідовності білку (програма HemeBIND). Гем може також приєднуватись до Ser180 або Thr174, що є сайтами фосфорилювання. Показана висока вірогідність поступового зв’язування у активному центрі двох або трьох молекул гему, що, вочевидь, буде викликати повне інгібування ASS1 за рахунок блокування доступу субстратам реакції. За умов заповнення гемом порожнини активного центру подальше зв’язування гему може здійснюватися амінокислотними залишками, задіяними у олігомерізації ферменту, у тому числі Cys337, який передбачений (програма COPA) як редокс-активний.
Завантаження
Посилання
Chiabrando D., Vinchi F., Fiorito V. et al. Heme in pathophysiology: a matter of scavenging, metabolism and trafficking across cell membranes // Front. Pharmacol. – 2014. – Vol.5, article 61.
Corbin K.D., Pendleton L.C., Solomonson L.P., Eichler D.C. Phosphorylation of argininosuccinate synthase by protein kinase A // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2008. – Vol.377, no. 4. – P. 1042–1046.
Haines R.J., Pendleton L.C., Eichler D.C. Argininosuccinate synthase: at the center of arginine metabolism // Int. J. Biochem. Mol. Biol. – 2011. – Vol.2, no. 1. – P. 8–23.
Hanssen S.J., van de Poll M.C., Houben A.J. et al. Hemolysis compromises nitric oxide-dependent vasodilatory responses in patients undergoing major cardiovascular surgery // Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2012. – Vol.60, no. 4. – P. 255–261.
Hao G., Xie L., Gross S.S. Argininosuccinate synthetase is reversibly inactivated by S-nitrosylation in vitro and in vivo // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol.279, no. 35. – P. 36192–36200.
Karlberg T., Collins R., van den Berg S. et al. Structure of human argininosuccinate synthetase // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. – 2008. – Vol.64, pt. 3. – P. 279–286.
Liu R., Hu J. HemeBIND: a novel method for heme binding residue prediction by combining structural and sequence information // BMC Bioinformatics. – 2011. – Vol.12. – P.207.
Omodeo-Sale F., Cortelezzi L., Vommaro Z. et al. Dysregulation of L-arginine metabolism and bioavailability associated to free plasma heme // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2010. – Vol.299. – P. 148–154.
Sanchez R., Riddle M., Woo J., Momand J. A. Prediction of reversibly oxidized protein cysteine thiols using protein structure properties // Protein Sci. – 2008. – Vol.17, no. 3. – P. 473–481.
Schneidman-Duhovny D., Inbar Y., Nussinov R., Wolfson H.J. PatchDock and SymmDock: servers for rigid and symmetric docking // Nucl. Acids. Res. – 2005. – Vol.33. – P. W363–W367.
Sievers F., Wilm A., Dineen D. et al. Fast, scalable generation of high-quality protein multiple sequence alignments using Clustal Omega // Mol. Syst. Biol. – 2011. – Vol.7. – P.539.
Sun M., Wang Y., Cheng H. et al. RedoxDB – a curated database of experimentally verified protein redox modification // Bioinformatics. – 2012. – Vol.28, no. 19. – P. 2551–2552.
Yuryev A., Wennogle L.P. Novel RAF kinase protein-protein interactions found by an exhaustive yeast two-hybrid analysis // Genomics. – 2003. – Vol.81, no. 2. – P. 112–125.
Zhang L., Guarente L. Heme binds to a short sequence that serves a regulatory function in diverse proteins // EMBO J. – 1995. – Vol.14. – P. 313–320.
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої її публікації на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License 4.0 International (CC BY 4.0), яка дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи.
