In silico аналіз дії вільного гему на димеризацію та активність редокс-сенсора PARK7 людини
Анотація
Білок PARK7 (білок хвороби Паркінсона 7) має кілька ферментативних активностей, а також функціонує як редокс-сенсор, мідний шаперон і регулятор транскрипції. В умовах оксидативного стресу PARK7 сприяє виживанню клітин шляхом активації ERK1/2 і PIK3 сигналінга. Інактивація PARK7 викликає накопичення активних форм кисню та прогресування оксидативного стресу. Порушення пов’язані з PARK7 виявлені при нейродегенеративних захворюваннях, діабеті та інших патологіях. Функціонування PARK7 базується на окисно-відновних змінах консервативного Cys106 вактивному центрі. При деяких нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Паркінсона, суперокислення редокс-активного Cys106 є основою розладу. Видалення 15 амінокислотних залишків з С-кінця є обов'язковим етапом формування протеолітичного активного центру. Модифікації, що відбуваються під час оксидативного стресу, впливають на димеризацію PARK7, необхідну для максимальної активації білка.
Відомо, що лізис еритроцитів призводить до значного накопичення гему, але вплив гему на активність PARK7 на цей момент не досліджено. Отже, у роботі були проаналізовані потенційні сайти зв'язування гема в PARK7 і ефект зв'язування гема з амінокислотними залишками.
Структурне вирівнювання мутантних формPARK7 із замінами Cys53 і Cys106 з білком дикого типу не показалозначущих відмінностей (RMSD<0,2Å). За результатами молекулярного докінгу дві області є ймовірними мішенями для зв’язування гему уPARK7: поблизу С-кінцевої ділянки (175-189), яка видаляється для активації білка, і в редокс-центрі з Cys106 і His126. Зв'язування гему з білком PARK7 потенційно може впливати на його активність за допомогою кількох механізмів. Зв'язування гема на С-кінці може запобігти видаленню пептида, що необхідно для каталітичної активності. Окислювальна модифікація Cys106 до сульфінової кислоти може відбуватися за низького рівня вільного гему та активувати PARK7, який буде діяти як цитопротектор. Значне накопичення гему може призвести до суперокислення цистеїну до сульфонової кислоти та порушити функціональність PARK7. Вільні іони заліза як продукти деградації гему можуть конкурувати з іонами міді за залишки Cys106 і Glu18, і таким чином інгібувати активність PARK7 як шаперона SOD1. Приєднання гему до сайтів окислення (Cys46, 53 і 106) або сумоїлювання (Lys130) може порушити регуляцію PARK7 під час стресу. Деякі з потенційних сайтів зв’язування гема білком PARK7 беруть участь у димеризації, тому гем може блокувати утворення функціональних димерів PARK7.
Отже накопичення вільного гему може мати множинний негативний вплив на функціонування PARK7 і бути одним із механізмів PARK7-залежних неврологічних розладів.
Завантаження
Посилання
Björkblom, B., Adilbayeva, A., Maple-Grødem, J., Piston, D., Ökvist, M., Xu, X. M., Brede, C., Larsen, J.P., Møller, S.G. (2013). Parkinson disease protein DJ-1 binds metals and protects against metal-induced cytotoxicity. Journal of Biological Chemistry, 288(31), 22809–22820. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.482091
Cao, Q., Wang, X. J., Liu, C. W., Liu, D. F., Li, L. F., Gao, Y. Q., Su, X. D. (2012). Inhibitory mechanism of caspase-6 phosphorylation revealed by crystal structures, molecular dynamics simulations, and biochemical assays. Journal of Biological Chemistry, 287(19), 15371–15379. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.351213
Chen, J., Li, L., Chin, L.S. (2010). Parkinson disease protein DJ-1 converts from a zymogen to a protease by carboxyl-terminal cleavage. Human Molecular Genetics, 19(12), 2395–2408. https://doi.org/10.1093/hmg/ddq113
Galardon, E., Mathas, N., Padovani, D., Le Corre, L., Poncet, G., Dairou, J. (2022). Persulfidation of DJ-1: Mechanism and consequences. Biomolecules, 13(1), 27. https://doi.org/10.3390/biom13010027
Girotto, S., Cendron, L., Bisaglia, M., Tessari, I., Mammi, S., Zanotti, G., Bubacco, L. (2014). DJ-1 is a copper chaperone acting on SOD1 activation. Journal of Biological Chemistry, 289(15), 10887–10899. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.535112
Li, S., Yu, K., Wu, G., Zhang, Q., Wang, P., Zheng, J., Liu, Z.X., Wang, J., Gao, X., Cheng, H. (2021). pCysMod: Prediction of Multiple Cysteine Modifications Based on Deep Learning Framework. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 617366. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.617366
Liao, T., Xu, X., Ye, X., Yan, J. (2022). DJ-1 upregulates the Nrf2/GPX4 signal pathway to inhibit trophoblast ferroptosis in the pathogenesis of preeclampsia. Scientific Reports, 12(1), 2934. https://doi.org/10.1038/s41598-022-07065-y
Liu, Y., Yang, X., Gan, J., Chen, S., Xiao, Z. X., Cao, Y. (2022). CB-Dock2: improved protein-ligand blind docking by integrating cavity detection, docking and homologous template fitting. Nucleic Acids Research, 50(1), 159–164. https://doi.org/10.1093/nar/gkac394
Lv, L., Zhang, H., Tan, J., Wang, C. (2025). Neuroprotective role and mechanistic insights of DJ-1 dimerization in Parkinson's disease. Cell Communication and Signaling, 23(1), 129. https://doi.org/10.1186/s12964-025-02136-9
Neves, M., Grãos, M., Anjo, S.I., Manadas, B. (2022). Modulation of signaling pathways by DJ-1: An updated overview. Redox Biology, 51, 102283. https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102283
Percio, A., Cicchinelli, M., Masci, D., Summo, M., Urbani, A., Greco, V. (2024). Oxidative Cysteine Post Translational Modifications Drive the Redox Code Underlying Neurodegeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Antioxidants (Basel), 13(8), 883. https://doi.org/10.3390/antiox13080883
Pettersen, E.F., Goddard, T.D., Huang, C.C., Couch, G.S., Greenblatt, D.M., Meng, E.C., Ferrin, T.E. (2004). UCSF Chimera – a visualization system for exploratory research and analysis. Journal of Computational Chemistry, 25(13), 1605–1612. https://doi.org/10.1002/jcc.20084
Wu, Q., Peng, Z., Zhang, Y., Yang, J. (2018). COACH-D: improved protein-ligand binding site prediction with refined ligand-binding poses through molecular docking. Nucleic Acids Research, 46, 438–442. https://doi.org/10.1093/nar/gky439
Rathod, D.C., Vaidya, S.M., Hopp, M.T., Kühl, T., Imhof, D. (2023). Shapes and patterns of heme-binding motifs in mammalian heme-binding proteins. Biomolecules, 13(7), 1031. https://doi.org/10.3390/biom13071031
Skou, L.D., Johansen, S.K., Okarmus, J., Meyer, M. (2024). Pathogenesis of DJ-1/PARK7-Mediated Parkinson's Disease. Cells, 13(4), 296. https://doi.org/10.3390/cells13040296
Smith, N., Wilson, M.A. (2017). Structural Biology of the DJ-1 Superfamily. Advances in Experimental Medicine and Biology, 1037, 5–24. https://doi.org/10.1007/978-981-10-6583-5_2
Sun, M.E., Zheng, Q. (2023). The Tale of DJ-1 (PARK7): A Swiss army knife in biomedical and psychological research. International Journal of Molecular Sciences, 24(8), 7409. https://doi.org/10.3390/ijms24087409
Wilson, M.A. (2011). The role of cysteine oxidation in DJ-1 function and dysfunction. Antioxidants & Redox Signaling, 15(1), 111–122. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3481
Wißbrock, A., Paul George, A. A., Brewitz, H. H., Kühl, T., Imhof, D. (2019). The molecular basis of transient heme-protein interactions: analysis, concept and implementation. Bioscience Reports, 39(1), BSR20181940. https://doi.org/10.1042/BSR20181940
Zhang, L., Guarente, L. (1995). Heme binds to a short sequence that serves a regulatory function in diverse proteins. The EMBO Journal, 14, 313–320. https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1995.tb07005.x
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої її публікації на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License 4.0 International (CC BY 4.0), яка дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи.
