Система ідентифікації структурних маркерів мутагенності Еймса на основі подібності відбитків структури ксенобіотиків
Анотація
В статті приділено увагу питанням оцінки генотоксичного потенціалу хімічних сполук, що можуть потрапляти у навколишнє середовище. Доведена необхідність зміни базового вектору розвитку сучасної токсикології з урахуванням досягнень в області комп`ютерних наук та інформаційних технологій. В рамках проведення дослідження було акцентовано увагу на in silico підході, що дозволяє зробити висновки про генотоксичність хімічної сполуки відповідно до ідентифікованих функціональних груп, що можуть лежати в основі проявів мутагенності. Система визначення структурних маркерів мутагенності Еймса була реалізована відповідно до загальнодоступних баз даних хімічних сполук (EFSA, Kazius/Bursi та Hansen). Початкова кількість об`єднаного набору даних була збільшена за рахунок мікотоксинів, дублікати видалені. Для кожного ксенобіотика, який представлений в наборі даних був визначений мутагенній потенціал за допомогою in vitro тесту Еймса. З метою ефективної ідентифікації функціональних груп, що можуть бути сигналами мутагенності, було прийнято рішення щодо розподілу ксенобіотиків об`єднаного набору даних на п`ять структурних класів. Такий підхід відносно формування однорідних груп ксенобіотиків, що можуть проявляти потенційні генотоксичні властивості, дозволяє визначити структурні маркери мутагенності Еймса в рамках кожного класу мутагенів. В основі отримання достовірної інформації про наявність певної функціональної групи – сигнала мутагенності з урахуванням досліджуваного структурного класу ксенобіотиків, було запропоновано використовувати матриці відстаней, що були розраховані для кожної пари мутаген/не мутаген об`єднаного набору даних. При цьому схожість між сполуками оцінювалась за допомогою класичних метрик оцінки подібності (Танімото та Хемінга) відповідно до розрахованих трьох типів відбитків структури (molecular fingerprint) для кожного ксенобіотика. Останній етап реалізації системи виявлення структурних маркерів мутагенності Еймса був пов`язаний з пошуком та застосуванням ефективного алгоритму для візуалізації багатовимірних даних. Аналіз літератури дозволив нам обрати оптимальний алгоритм для вирішення цієї задачі. Обраний алгоритм (t-SNE) дозволяє багатовимірні дані (матриці відстаней для всіх мутагенів та не мутагенів) представити у двовимірному просторі. Така візуалізація дає змогу знайти всі пари (мутаген/не мутаген), що мають достатньо великий індекс подібності та зробити висновки про наявність певних функціональних груп, що можуть лежати в основі проявів мутагенності для кожного з п`яти структурних класів потенційних мутагенів. Досить цікавим в науковому відношенні є аналіз ефективності застосування різних типів відбитків структури для ідентифікації структурних попереджень мутагенності Еймса, що і було проведено в рамках даного дослідження. Результатом роботи є створене програмне забезпечення, що дозволяє визначати структурні маркери мутагенності Еймса на основі подібності відбитків структури хімічних сполук, що представлені у об’єднаному наборі даних. Показна можливість використання запропонованого підходу для вирішення задачі щодо пошуку причинно-наслідкових зв`язків між мутагенністю та наявністю певних функціональних груп в структурі досліджуваних ксенобіотиків.
Завантаження
Посилання
Challa, A.P., Beam, A.L., Shen, M., Peryea, T., Lavieri, R.R., Lippmann, E.S., Aronoff, D.M. (2020). Machine learning on drug-specific data to predict small molecule teratogenicity. Reproductive toxicology (Elmsford, N.Y.), 95, 148–158. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2020.05.004
Chu, C.S.M., Simpson, J.D., O'Neill, P.M., Berry, N.G. (2021). Machine learning - Predicting Ames mutagenicity of small molecules. Journal of molecular graphics & modelling, 109, 108011. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2021.108011
Cortes-Ciriano, I. (2016). Bioalerts: a python library for the derivation of structural alerts from bioactivity and toxicity data sets. Journal of cheminformatics, 8, 13. doi: 10.1186/s13321-016-0125-7
Djoumbou Feunang, Y., Eisner, R., Knox, C., Chepelev, L., Hastings, J., Owen, G., Fahy, E., Steinbeck, C., Subramanian, S., Bolton, E., Greiner, R., Wishart, D.S. (2016). ClassyFire: automated chemical classification with a comprehensive, computable taxonomy. Journal of cheminformatics, 8, 61. https://doi.org/10.1186/s13321-016-0174-y
EFSA Journal (2016). EFSA (European Food Safety Authority), 2016. Dietary exposure assessment to pyrrolizidine alkaloids in the European population. Europen Food Safety Authority. the EFSA Journal, 14(8), 4572. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4572
Floris, M., Raitano, G., Medda, R., Benfenati, E. (2017). Fragment prioritization on a large mutagenicity dataset. Molecular Informatics, 36, 1600133. https://doi.org/10.1002/minf.201600133
Hansen, K., Mika, S., Schroeter, T., Sutter, A., ter Laak, A., Steger-Hartmann, T., Heinrich, N., Müller, K.R. (2009). Benchmark data set for in silico prediction of Ames mutagenicity. Journal of chemical information and modeling, 49(9), 2077–2081. https://doi.org/10.1021/ci900161g
Helma, C., Schöning, V., Drewe, J., Boss, P. (2021). A Comparison of Nine Machine Learning Mutagenicity Models and Their Application for Predicting Pyrrolizidine Alkaloids. Frontiers in pharmacology, 12, 708050. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.708050
Honma, M. (2020). An assessment of mutagenicity of chemical substances by (quantitative) structure-activity relationship. Genes and environment : the official journal of the Japanese Environmental Mutagen Society, 42, 23. https://doi.org/10.1186/s41021-020-00163-1.
Honma, M., Kitazawa, A., Cayley, A., Williams, R.V., Barber, C., Hanser, T., Saiakhov, R., Chakravarti, S., Myatt, G.J., Cross, K.P., Benfenati, E., Raitano, G., Mekenyan, O., Petkov, P., Bossa, C., Benigni, R., Battistelli, C.L., Giuliani, A., Tcheremenskaia, O., DeMeo, C., Norinder, U., Koga, H., Jose, C., Jeliazkova, N., Kochev, N., Paskaleva, V., Yang, Ch., Daga, P.R., Clark, R.D., Rathman, J. (2019). Improvement of quantitative structure-activity relationship (QSAR) tools for predicting Ames mutagenicity: outcomes of the Ames/QSAR International Challenge Project. Mutagenesis, 34(1), 3–16. https://doi.org/10.1093/mutage/gey031.
Kazius, J., McGuire, R., Bursi, R. (2005). Derivation and validation of toxicophores for mutagenicity prediction. Journal of medicinal chemistry, 48(1), 312–320. https://doi.org/10.1021/jm040835a
Kazius, J., Nijssen, S., Kok, J., Bäck, T., Ijzerman, A.P. (2006). Substructure mining using elaborate chemical representation. J. Chem. Inf. Model. 46, 597–605. https://doi.org/10.1021/ci0503715
Kislyak, S., Dugan, O., Yalovenko, O. (2024). Systems for Genetic Assessment of the Impact of Environmental Factors. Innovative Biosystems and Bioengineering, 8(2), 3–27. https://doi.org/10.20535/ibb.2024.8.2.288127.
Kislyak, S., Dugan, O., Yesypenko, R., Starosyla, D., Yalovenko, O. (2025). In silico the Ames Mutagenicity Predictive Model of Environment. Innovative Biosystems and Bioengineering, 9(2), 42–52. https://doi.org/10.20535/ibb.2025.9.2.316239
Lepailleur, A., Poezevara, G., Bureau, R. (2013). Automated detection of structural alerts (chemical fragments) in (eco)toxicology. Comput. Struct. Biotechnol. J. 5, e201302013. https://doi.org/10.5936/csbj.201302013
Maggiora, G., Vogt, M., Stumpfe, D., Bajorath, J. (2014). Molecular similarity in medicinal chemistry. Journal of medicinal chemistry, 57(8), 3186–3204. https://doi.org/10.1021/jm401411z
Mao, J., Akhtar, J., Zhang, X., Sun, L., Guan, S., Li X., Chen, G., Liu, J., Jeon, H.N., Kim, M.S., No, K.T., Wang, G. (2021). Comprehensive strategies of machine-learning-based quantitative structure-activity relationship models. iScience, 24(9), 103052. https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103052
Mellor, C.L., Marchese Robinson, R.L., Benigni, R., Ebbrell, D., Enoch, S.J., Firman, J.W., Madden, J.C., Pawar, G., Yang, C., Cronin, M.T.D. (2019). Molecular fingerprint-derived similarity measures for toxicological read-across: Recommendations for optimal use. Regulatory toxicology and pharmacology: RTP, 101, 121–134. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.11.002
Mišík, M., Nersesyan, A., Ferk, F., Holzmann, K., Krupitza, G., Herrera Morales, D., Staudinger, M., Wultsch, G., Knasmueller, S. (2022). Search for the optimal genotoxicity assay for routine testing of chemicals: Sensitivity and specificity of conventional and new test systems. Mutation research. Genetic toxicology and environmental mutagenesis, 881, 503524. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2022.503524
Müller, L., Mauthe, R.J., Riley, C.M., Andino, M.M., Antonis, D.D., Beels, C., DeGeorge, J., De Knaep, A.G., Ellison, D., Fagerland, J.A., Frank, R., Fritschel, B., Galloway, S., Harpur, E., Humfrey, C.D., Jacks, A.S., Jagota, N., Mackinnon, J., Mohan, G., Ness, D.K., O’Donovan, M.R., Smith, M.D., Vudathala, G., Yotti, L. (2006). A rationale for determining, testing, and controlling specific impurities in pharmaceuticals that possess potential for genotoxicity. Regulatory toxicology and pharmacology: RTP, 44(3), 198–211. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2005.12.001
Orlov, A.A., Akhmetshin, T.N., Horvath, D., Marcou, G., Varnek, A. (2025). From High Dimensions to Human Insight: Exploring Dimensionality Reduction for Chemical Space Visualization. Molecular informatics, 44(1), e202400265. https://doi.org/10.1002/minf.202400265
Ren, N., Atyah, M., Chen, W.Y., Zhou, C.H. (2017). The various aspects of genetic and epigenetic toxicology: testing methods and clinical applications. Journal of translational medicine, 15(1), 110. https://doi.org/10.1186/s12967-017-1218-4
Samanipour, S., O'Brien, J.W., Reid, M.J., Thomas, K.V., Praetorius, A. (2023). From Molecular Descriptors to Intrinsic Fish Toxicity of Chemicals: An Alternative Approach to Chemical Prioritization. Environmental science & technology, 57(46), 17950–17958. https://doi.org/10.1021/acs.est.2c07353
Shen, J., Cheng, F., Xu, Y., Li, W., Tang, Y. (2010). Estimation of ADME properties with substructure pattern recognition. Journal of Chemical Information and Modeling, 50, 1034–1041. https://doi.org/10.1021/ci100104j
Swamidass, S.J., Chen, J., Bruand, J., Phung, P., Ralaivola, L., Baldi, P. (2005). Kernels for small molecules and the prediction of mutagenicity, toxicity and anti-cancer activity. Bioinformatics (Oxford, England), 21 Suppl 1, i359–i368. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bti1055
Tolosa, J., Serrano Candelas, E., Vallés Pardo, J.L., Goya, A., Moncho, S., Gozalbes, R., Palomino Schätzlein, M. (2023). MicotoXilico: An Interactive Database to Predict Mutagenicity, Genotoxicity, and Carcinogenicity of Mycotoxins. Toxins, 15(6), 355. https://doi.org/10.3390/toxins15060355
Tubbs, A., Nussenzweig, A. (2017). Endogenous DNA Damage as a Source of Genomic Instability in Cancer. Cell, 168(4), 644–656. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.002
Turkez, H., Arslan, M.E., Ozdemir, O. (2017). Genotoxicity testing: progress and prospects for the next decade. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 13(10), 1089–1098. https://doi.org/10.1080/17425255.2017.1375097
Valles, G.J., Bezsonova, I., Woodgate, R., Ashton, N.W. (2020). USP7 Is a Master Regulator of Genome Stability. Frontiers in cell and developmental biology, 8, 717. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00717
Willett, P. (2014). The Calculation of Molecular Structural Similarity: Principles and Practice. Molecular informatics, 33(6-7), 403–413. https://doi.org/10.1002/minf.201400024
Yang, H., Sun, L., Li, W., Liu, G., Tang, Y. (2018). In Silico Prediction of Chemical Toxicity for Drug Design Using Machine Learning Methods and Structural Alerts. Frontiers in chemistry, 6, 30. https://doi.org/10.3389/fchem.2018.00030
Yang, X., Zhang, Z., Li, Q., Cai, Y. (2021). Quantitative structure-activity relationship models for genotoxicity prediction based on combination evaluation strategies for toxicological alternative experiments. Scientific reports, 11(1), 8030. https://doi.org/10.1038/s41598-021-87035-y
Baryliak, I.R., Duhan, O.M. (2002). Ecological and genetic research in Ukraine. Cytology and Genetics, 5, 3–10 (in Ukrainian)
Duhan, O.M., Yalovenko, O.I. (2006). Potential mutagenic effect of hair dye ingredients in alternative test systems. Problems of Ecological and Medical Genetics and Clinical Immunology: Collection of Scientific Papers. Kyiv–Luhansk–Kharkiv, 1(64) (in Ukrainian)
Kysliak, S.V., Holub, N.B., Duhan, O.M., Averyanova, O.A. (2023). Molecular Interaction Modeling [Electronic resource]: Textbook for Master’s Degree Students, Specialty 162 "Biotechnology and Bioengineering" (Electronic text data, 1 file, 26 MB). Kyiv: Igor Sikorsky Kyiv Polytechnic Institute (in Ukrainian)
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої її публікації на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License 4.0 International (CC BY 4.0), яка дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи.
Автори мають право укладати додаткові невиключні угоди щодо поширення опублікованої версії роботи (наприклад, розміщення в інституційних репозитаріях або публікація у збірниках) за умови зазначення її первинної публікації в цьому журналі.
