Аналіз низькофункціональної алелі 7(ТА) гена UGT1A1 серед вибірки практично здорових осіб західного регіону України
Анотація
Синдром Жильбера (негемолітична анемія) – патологічний стан, зумовлений порушенням здатності ферменту (уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза) розщеплювати білірубін на нетоксичні сполуки, який спричинений мутаціями в гені UGT1A1, найпоширенішими з яких є інсерції ТА повторів у промоторній ділянці. Такі порушення спричиняють постійно високий рівень прямого білірубіну в крові, який є високотоксичним, що і зумовлює прояви симптомів. Патологія не потребує терапії, але збільшує ризик розвитку багатьох супутніх захворювань та вимагає особливого підходу при призначенні терапії будь-якими препаратами. Частота захворювання у різних країнах коливається в межах від 0,6% до 43%. В Україні таких генетичних досліджень ще не проводили, тому частота не відома. Таким чином, метою роботи є на основі аналізу даних літератури зробити висновки про поширеність алелей ризику синдрому Жильбера у світі, їх асоціацію із різними патологічними станами, а також встановити частоту низькофункціональної алелі та різних генотипів локусу ТА[A(TA)6TAA] гена UGT1A1 серед жителів західного регіону України. Матеріалом дослідження була тотальна ДНК 130 практично здорових жителів західного регіону України, виділена методом висолювання. Ампліфікацію ДНК проводили в автоматичному режимі методом ПЛР з подальшим аналізом у 10% ПААГ та HRM аналізом (плавлення з високою роздільною здатністю). У результаті досліджень виявлено, що частота алелі ризику 7(ТА) становить 34,3%, частота алелі предкового типу 6(ТА) – 65,7%. Частота мутантного генотипу в гомозиготному стані становить 14,6%, що співпадає з даними літератури. Для країн Європи частота мутантного генотипу знаходиться в межах 8–18 %, отже, дані наших досліджень співпадають з результатами популяційних досліджень жителів європейських країн. Також слід зазначити, що у цих 14,6% осіб є високий ризик розвитку супутніх захворювань, таких як колоректальний рак у чоловіків, рак молочної залози у жінок, захворювання шлунково-кишкового тракту, біліарний калькульоз та утворення каменів у нирках. Таким чином, є доцільним проведення молекулярно-генетичного аналізу 7(ТА) алелі (алелі ризику розвитку синдрому Жильбера) гена UGT1A1 серед пацієнтів з гіпербілірубінемією невстановленого ґенезу для діагностики синдрому Жильбера.
Завантаження
Посилання
Макух Г., Заставна Д., Тиркус М. Спосіб виділення ДНК з лейкоцитів периферійної крові. Патент 32044 UA, MПK G01N33/49 (2006.01). ДУ «Інститут спадкової патології НАМНУ». №u200801896. Заявл. 14.02.2008. Опубл. 25.04.2008. Бюл. №8. /Makukh H., Zastavna D., Tyrkus M. A method of isolating DNA from peripheral blood leukocytes. Patent 32044 UA, MPK G01N33/49 (2006.01). SI Institute of Hereditary Pathology NAMSU. No. u200801896. Declared 14.02.2008. Published 25.04.2008. Byul. No.8./
Bajro M., Josifovski T., Panovski M. et al. Promoter length polymorphism in UGT1A1 and the risk of sporadic colorectal cancer // Cancer Genet. – 2012. – Vol.205 (4). – P. 163–167.
Buch S., Schafmayer C., Volzke H. et al. Loci from a genome-wide analysis of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition // Gastroenterology. – 2010. – Vol.139 (6). – P. 1942–1951.
Hemmati F., Saki F., Saki N., Haghighat M. Gilbert syndrome in Iran, Fars Province // Annals of Saudi Medicine. – 2010. – Vol.30 (1). – P.84.
Kadlckova L., Danzig V., Cifkova R. Prevalence of Gilbert syndrome and UGT1A1*28 status in the Czech population, and their relationship to ischemic heart disease // Atherosclerosis. – 2014. – Vol.235 (2). –e285–e286.
Kaniwa N., Kurose K., Jinno H. et al. Racial variability in haplotype frequencies of UGT1A1 and glucuronidation activity of a novel single nucleotide polymorphism 686C>T (P229L) found in an African-American // Drug Metab. Dispos. – 2005. – Vol.33. – P. 458–465.
Claridge L.C., Armstrong M.J., Booth C., Gill P.S. Gilbert’s syndrome // BMJ. – 2011. – Vol.342. – d2293.
Marinković N., Pasalić D., Grsković B. et al. Genotype frequencies of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 promoter gene polymorphism in the population of healthy Croatian pre-scholars // Coll. Antropol. – 2008. – Vol.32 (3). – P. 725–729.
Mlakar S., Ostanek B. Development of a new DHPLC assay for genotyping UGT1A (TA)n polymorphism associated with Gilbert’s syndrome // Biochem. Med. (Zagreb). – 2011 – Vol.21 (2). – P. 167–173.
Radlović N., Ristić D., Brdar R. et al. Association of hereditary elliptocytosis and Gilbert’s syndrome as the cause of biliary calculosis: case report // Srp. Arh. Celok. Lek. – 2011. – Vol.139 (5–6). – P. 386–389.
Rolf H., Vossen M., Aten E. et al. High‐Resolution Melting Analysis (HRMA) – more than just sequence variant screening // Human Mutation. – 2009. – Vol.30 (6). – P. 860–866.
Sieg A., Arab L., Schlierf G. et al. Prevalence of Gilbert's syndrome in Germany // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1987. – Vol.112 (31–32). P. 1206–1208.
Starlard-Davenport A., Word B.R., Lyn-Cook B. Characterization of UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1) promoter polymorphisms and gene expression on ethnicity, stage of disease, and menopausal status in breast cancer // J. Drug Metabol. Toxicol. – 2012. – Vol.2012 (suppl. 4). – doi:10.4172/2157-7609.S4-001.
Vukovic M., Radlovic N., Lekovic Z. et al. UGT1A1 (TA)n promoter genotype: diagnostic and population pharmacogenetic marker in Serbia // Sciendo. – 2018. – Vol.21 (1). – P. 59–68.
Wasmuth H., Keppeler H., Herrmann U. et al. Coinheritance of Gilbert syndrome-associated UGT1A1 mutation increases gallstone risk in cystic fibrosis // Hepatology. – 2006. – Vol.43 (4). – P. 738–741.
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої її публікації на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License 4.0 International (CC BY 4.0), яка дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи.
