Вивчення ліганд-білкових взаємодій в епоху штучного інтелекту: оцінка Boltz-1 для прогнозування 3D-структури біомолекулярних комплексів
Анотація
Моделювання взаємодій ліганд-білок є надзвичайно важливим у різних наукових та промислових застосуваннях, особливо у розробці лікарських препаратів та структурній біології. Протягом останніх років кілька обчислювальних інструментів на основі штучного інтелекту, таких як AlphaFold 3 та Chai-1r, революціонізували сферу прогнозування біомолекулярних структур. Нещодавно було також представлено відкриту модель глибокого навчання під назвою Boltz-1, що ознаменувалось значним проривом у моделюванні біомолекулярних взаємодій. Щоб оцінити ефективність Boltz-1 у порівнянні з іншими обчислювальними інструментами, ми провели тестування його здатності точно відтворювати 3D-структури різних біомолекулярних комплексів. Ці комплекси включали ферменти та ліганди різної складності, такі як низькомолекулярні органічні ліганди, стероїди та пептидоміметики. Ми виявили, що Boltz-1 продемонстрував високу ефективність у відтворенні згортання білків, досягнувши середньоквадратичного відхилення (RMSD) менше 1 Å. У порівнянні з іншими обчислювальними інструментами, такими як Glide від Schrödinger та AutoDock Vina, здатність Boltz-1 прогнозувати 3D-структури біомолекулярних комплексів була добре збалансованою. Він успішно повторно задокував різноманітний набір лігандів різної складності, досягнувши точностей, порівнянних з показниками комерційного програмного забезпечення Glide. З точки зору RMSD та поз зв'язування лігандів, Boltz-1 перевершив широко використовуваний інструмент для докінгу - AutoDock Vina для всіх оцінених лігандів, демонструючи можливості для поліпшення комп’ютерного скринінгу взаємодій ліганд-білок.
Завантаження
Посилання
McDonnell R. T., Henderson A. N., Elcock A. H. Structure prediction of large RNAs with AlphaFold3 highlights its capabilities and limitations. J. Mol. Biol. 2024, 436 (22), 168816. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2024.168816
Kondo H. X., Takano Y. Structure comparison of heme-binding sites in heme protein predicted by AlphaFold3 and AlphaFold2. Chem. Lett. 2024, 53 (8), upae148. https://doi.org/10.1093/chemle/upae148
He X.-h., Li J.-r., Shen S.-y., Xu H. E. AlphaFold3 versus experimental structures: Assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors. Acta Pharm. Sinica 2025, 46, 1111–1122 https://doi.org/10.1038/s41401-024-01429-y.
Binder J. L., Berendzen J., Stevens A. O., He Y., Wang J., Dokholyan N. V., Oprea T. I. AlphaFold illuminates half of the dark human proteins. Curr. Opin. Struct. Biol. 2022, 74 102372. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2022.102372
Zhai S., Liu T., Lin S., Li D., Liu H., Yao X., Hou T. Artificial intelligence in peptide-based drug design. Drug Discov. Today 2025, 30 (2), 104300. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104300
Duma Y., Kyrychenko A. Benchmarking Google DeepMind’s AlphaFold 3 performance for protein 3D-structure prediction. Kharkiv University Bulletin. Chemical Series 2024, 43 (66), 6-25. https://doi.org/10.26565/2220-637X-2024-43-01
Wohlwend J., Corso G., Passaro S., Reveiz M., Leidal K., Swiderski W., Portnoi T., Chinn I., Silterra J., Jaakkola T., Barzilay R. Boltz-1 democratizing biomolecular interaction modeling. bioRxiv 2024, 2024.11.19.624167. https://doi.org/10.1101/2024.11.19.624167
Goodsell D. S., Morris G. M., Olson A. J. Automated docking of flexible ligands: Applications of AutoDock. J. Mol. Recognit. 1996, 9 (1), 1-5. https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1352(199601)9:1<1::AID-JMR241>3.0.CO;2-6
Trott O., Olson A. J. AutoDock vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comput. Chem. 2010, 31 (2), 455-461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334
Madhavi Sastry G., Adzhigirey M., Day T., Annabhimoju R., Sherman W. Protein and ligand preparation: Parameters, protocols, and influence on virtual screening enrichments. J. Comput. Aided. Mol. Des. 2013, 27 (3), 221-234. https://doi.org/10.1007/s10822-013-9644-8
Lu C., Wu C., Ghoreishi D., Chen W., Wang L., Damm W., Ross G. A., Dahlgren M. K., Russell E., Von Bargen C. D., Abel R., Friesner R. A., Harder E. D. OPLS4: Improving force field accuracy on challenging regimes of chemical space. J. Chem. Theory Comput. 2021, 17 (7), 4291-4300. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.1c00302
Friesner R. A., Banks J. L., Murphy R. B., Halgren T. A., Klicic J. J., Mainz D. T., Repasky M. P., Knoll E. H., Shelley M., Perry J. K., Shaw D. E., Francis P., Shenkin P. S. Glide: A new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy. J. Med. Chem. 2004, 47 (7), 1739-1749. https://doi.org/10.1021/jm0306430
Halgren T. A., Murphy R. B., Friesner R. A., Beard H. S., Frye L. L., Pollard W. T., Banks J. L. Glide: A new approach for rapid, accurate docking and scoring. 2. Enrichment factors in database screening. J. Med. Chem. 2004, 47 (7), 1750-1759. https://doi.org/10.1021/jm030644s
Friesner R. A., Murphy R. B., Repasky M. P., Frye L. L., Greenwood J. R., Halgren T. A., Sanschagrin P. C., Mainz D. T. Extra precision Glide: Docking and scoring incorporating a model of hydrophobic enclosure for protein−ligand complexes. J. Med. Chem. 2006, 49 (21), 6177-6196. https://doi.org/10.1021/jm051256o
Yang Y., Yao K., Repasky M. P., Leswing K., Abel R., Shoichet B. K., Jerome S. V. Efficient exploration of chemical space with docking and deep learning. J. Chem. Theory Comput. 2021, 17 (11), 7106-7119. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.1c00810
Tan B., Joyce R., Tan H., Hu Y., Wang J. SARS-CoV-2 main protease drug design, assay development, and drug resistance studies. Acc. Chem. Res. 2023, 56 (2), 157-168. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.2c00735
Yevsieieva L. V., Lohachova K. O., Kyrychenko A., Kovalenko S. M., Ivanov V. V., Kalugin O. N. Main and papain-like proteases as prospective targets for pharmacological treatment of coronavirus SARS-CoV-2. RSC Adv. 2023, 13 (50), 35500–35524. https://doi.org/10.1039/d3ra06479d
Hu Q., Xiong Y., Zhu G.-H., Zhang Y.-N., Zhang Y.-W., Huang P., Ge G.-B. The SARS-CoV-2 main protease (Mpro): Structure, function, and emerging therapies for COVID-19. MedComm 2022, 3 (3), e151. https://doi.org/10.1002/mco2.151
Lohachova K. O., Sviatenko A. S., Kyrychenko A., Ivanov V. V., Langer T., Kovalenko S. M., Kalugin O. N. Computer-aided drug design of novel nirmatrelvir analogs inhibiting main protease of coronavirus SARS-CoV-2. J. Appl. Pharm. Sci. 2024, 14 (5), 232-239. https://doi.org/10.7324/JAPS.2024.158114
Zagórska A., Czopek A., Fryc M., Jończyk J. Inhibitors of sars-cov-2 main protease (Mpro) as anti-coronavirus agents. Biomolecules. 2024, 14 (7), 797. https://doi.org/10.3390/biom14070797
Yang Y., Luo Y.-D., Zhang C.-B., Xiang Y., Bai X.-Y., Zhang D., Fu Z.-Y., Hao R.-B., Liu X.-L. Progress in research on inhibitors targeting SARS-CoV-2 main protease (Mpro). ACS Omega 2024, 9 (32), 34196-34219. https://doi.org/10.1021/acsomega.4c03023
Xiao Y.-Q., Long J., Zhang S.-S., Zhu Y.-Y., Gu S.-X. Non-peptidic inhibitors targeting SARS-CoV-2 main protease: A review. Bioorg. Chem. 2024, 147 107380. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2024.107380
Yevsieieva L., Trostianko P., Kyrychenko A., Ivanov V., Kovalenko S., Kalugin O. Design of non-covalent dual-acting inhibitors for proteases Mpro and PLpro of coronavirus SARS-CoV-2 through evolutionary library generation, pharmacophore profile matching, and molecular docking calculations. Sci. Rise. Pharm. Sci. 2024, (6(52)), 15-26. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2024.313808
Yang Y., Cao L., Yan M., Zhou J., Yang S., Xu T., Huang S., Li K., Zhou Q., Li G., Zhu Y., Cong F., Zhang H., Guo D., Li Y., Zhang X. Synthesis of deuterated s-217622 (ensitrelvir) with antiviral activity against coronaviruses including sars-cov-2. Antivir. Res. 2023, 213 105586. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2023.105586
Lohachova K., Sviatenko A., Kyrychenko A., Kalugin O. Evolutionary structure optimization of ensitrelvir as non-covalent inhibitor of SARS-CoV-2 main protease Mpro. Kharkiv University Bulletin. Chemical Series 2024, 43 (66), 26-37. https://doi.org/10.26565/2220-637X-2024-43-02
Tyagi S., Gupta P., Saini A. S., Kaushal C., Sharma S. The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases. J. Adv. Pharm. Technol. Res. 2011, 2 (4). https://doi.org/10.4103/2231-4040.90879
Keil S., Matter H., Schönafinger K., Glien M., Mathieu M., Marquette J.-P., Michot N., Haag-Diergarten S., Urmann M., Wendler W. Sulfonylthiadiazoles with an unusual binding mode as partial dual peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ/δ agonists with high potency and in vivo efficacy. ChemMedChem 2011, 6 (4), 633-653. https://doi.org/10.1002/cmdc.201100047
Vasquez-Montes V., Rodnin M. V., Kyrychenko A., Ladokhin A. S. Lipids modulate the BH3-independent membrane targeting and activation of Bax and Bcl-xL. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118 (37), e2025834118. https://doi.org/10.1073/pnas.2025834118
Tyagi V., Vasquez-Montes V., Freites J. A., Kyrychenko A., Tobias D. J., Ladokhin A. S. Effects of cardiolipin on the conformational dynamics of membrane-anchored Bcl-xL. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22 (17), 9388. https://doi.org/10.3390/ijms22179388
Vasquez-Montes V., Kyrychenko A., Vargas-Uribe M., Rodnin M. V., Ladokhin A. S. Conformational switching in Bcl-xL: Enabling non-canonic inhibition of apoptosis involves multiple intermediates and lipid interactions. Cells 2020, 9 (3), 539. https://doi.org/10.3390/cells9030539
Rodnin M. V., Kyrychenko A., Vasques-Montes V., Ladokhin A. S. Redesigning apoptotic regulator bid for thrombin activation. Biopolymers and Cell 2023, 39 (4), 257–264. https://doi.org/10.7124/bc.000AA3
Li M., Wang D., He J., Chen L., Li H. Bcl-xL: A multifunctional anti-apoptotic protein. Pharmacol. Res. 2020, 151 104547. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104547
Kyrychenko A. V., Ladokhin A. S. Fluorescence tools for studies of membrane protein insertion. Biopolym. Cell 2018, 34 (4), 251-271. https://doi.org/10.7124/bc.00097F
Lee E. F., Czabotar P. E., Smith B. J., Deshayes K., Zobel K., Colman P. M., Fairlie W. D. Crystal structure of ABT-737 complexed with Bcl-xL: Implications for selectivity of antagonists of the Bcl-2 family. Cell Death Differ. 2007, 14 (9), 1711-1713. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402178
Kim J. G., Shan L. Beyond inhibition: A novel strategy of targeting HIV-1 protease to eliminate viral reservoirs. Viruses 2022, 14 (6), 1179. https://doi.org/10.3390/v14061179
Kim E. E., Baker C. T., Dwyer M. D., Murcko M. A., Rao B. G., Tung R. D., Navia M. A. Crystal structure of HIV-1 protease in complex with VX-478, a potent and orally bioavailable inhibitor of the enzyme. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117 (3), 1181-1182. https://doi.org/10.1021/ja00108a056
Schmitz M., Kaltheuner I. H., Anand K., Düster R., Moecking J., Monastyrskyi A., Duckett D. R., Roush W. R., Geyer M. The reversible inhibitor SR-4835 binds CDK12/cyclin k in a noncanonical G-loop conformation. J. Biol. Chem. 2024, 300 (1). https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.105501
Zhang Z., Li Y., Yang J., Li J., Lin X., Liu T., Yang S., Lin J., Xue S., Yu J., Tang C., Li Z., Liu L., Ye Z., Deng Y., Li Z., Chen K., Ding H., Luo C., Lin H. Dual-site molecular glues for enhancing protein-protein interactions of the cdk12-ddb1 complex. Nat. Commun. 2024, 15 (1), 6477. https://doi.org/10.1038/s41467-024-50642-0
Wen T., Wang J., Lu R., Tan S., Li P., Yao X., Liu H., Yi Z., Li L., Liu S., Gao P., Qian H., Xie G., Ma F. Development, validation, and evaluation of a deep learning model to screen cyclin-dependent kinase 12 inhibitors in cancers. Eur. J. Med. Chem. 2023, 250 115199. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115199
Houles T., Boucher J., Lavoie G., MacLeod G., Lin S., Angers S., Roux P. P. The CDK12 inhibitor SR-4835 functions as a molecular glue that promotes cyclin k degradation in melanoma. Cell Death Discovery 2023, 9 (1), 459. https://doi.org/10.1038/s41420-023-01754-x
Quereda V., Bayle S., Vena F., Frydman S. M., Monastyrskyi A., Roush W. R., Duckett D. R. Therapeutic targeting of CDK12/CDK13 in triple-negative breast cancer. Cancer Cell 2019, 36 (5), 545-558.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.09.004
Ghosh P., Schmitz M., Pandurangan T., Zeleke S. T., Chan S. C., Mosior J., Sun L., Palve V., Grassie D., Anand K., Frydman S., Roush W. R., Schönbrunn E., Geyer M., Duckett D., Monastyrskyi A. Discovery and design of molecular glue enhancers of CDK12–DDB1 interactions for targeted degradation of cyclin k. RSC Chem. Biol. 2025, 6 (1), 36-55. https://doi.org/10.1039/D4CB00190G
Paterni I., Granchi C., Katzenellenbogen J. A., Minutolo F. Estrogen receptors alpha (ERα) and beta (ERβ): Subtype-selective ligands and clinical potential. Steroids 2014, 90 13-29. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.06.012
Delfosse V., Grimaldi M., Pons J.-L., Boulahtouf A., le Maire A., Cavailles V., Labesse G., Bourguet W., Balaguer P. Structural and mechanistic insights into bisphenols action provide guidelines for risk assessment and discovery of bisphenol A substitutes. Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109 (37), 14930-14935. https://doi.org/10.1073/pnas.1203574109
Caenepeel S., Brown S. P., Belmontes B., Moody G., Keegan K. S., Chui D., Whittington D. A., Huang X., Poppe L., Cheng A. C., Cardozo M., Houze J., Li Y., Lucas B., Paras N. A., Wang X., Taygerly J. P., Vimolratana M., Zancanella M., Zhu L., Cajulis E., Osgood T., Sun J., Damon L., Egan R. K., Greninger P., McClanaghan J. D., Gong J., Moujalled D., Pomilio G., Beltran P., Benes C. H., Roberts A. W., Huang D. C., Wei A., Canon J., Coxon A., Hughes P. E. Amg 176, a selective mcl1 inhibitor, is effective in hematologic cancer models alone and in combination with established therapies. Cancer Discov. 2018, 8 (12), 1582-1597. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0387
Duncan P. I., Stojdl D. F., Marius R. M., Scheit K. H., Bell J. C. The clk2 and clk3 dual-specificity protein kinases regulate the intranuclear distribution of sr proteins and influence pre-mrna splicing. Exper. Cell Res. 1998, 241 (2), 300-308. https://doi.org/10.1006/excr.1998.4083
Zhou Q., Lin M., Feng X., Ma F., Zhu Y., Liu X., Qu C., Sui H., Sun B., Zhu A., Zhang H., Huang H., Gao Z., Zhao Y., Sun J., Bai Y., Jin J., Hong X., Zou C., Zhang Z. Targeting clk3 inhibits the progression of cholangiocarcinoma by reprogramming nucleotide metabolism. J. Experim. Med. 2020, 217 (8), e20191779. https://doi.org/10.1084/jem.20191779
Onipko O. V., Stoianova V., Buravov O. V., Chebanov V. A., Kyrychenko A., Gladkov E. S. Synthesis of novel derivatives of 4,6-diarylpyrimidines and dihydro-pyrimidin-4-one and in silico screening of their anticancer activity. Curr. Org. Synthesis 2025, 22 (4), 556-567. http://dx.doi.org/10.2174/0115701794356958241024082646
Goldfeld D. A., Murphy R., Kim B., Wang L., Beuming T., Abel R., Friesner R. A. Docking and free energy perturbation studies of ligand binding in the kappa opioid receptor. J. Phys. Chem. B 2015, 119 (3), 824-835. https://doi.org/10.1021/jp5053612
El Daibani A., Paggi J. M., Kim K., Laloudakis Y. D., Popov P., Bernhard S. M., Krumm B. E., Olsen R. H. J., Diberto J., Carroll F. I., Katritch V., Wünsch B., Dror R. O., Che T. Molecular mechanism of biased signaling at the kappa opioid receptor. Nat. Commun. 2023, 14 (1), 1338. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37041-7
Zheng Z., Huang X.-P., Mangano T. J., Zou R., Chen X., Zaidi S. A., Roth B. L., Stevens R. C., Katritch V. Structure-based discovery of new antagonist and biased agonist chemotypes for the Kappa opioid receptor. J. Med. Chem. 2017, 60 (7), 3070-3081. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00109
Salas-Estrada L., Provasi D., Qiu X., Kaniskan H. Ü., Huang X.-P., DiBerto J. F., Lamim Ribeiro J. M., Jin J., Roth B. L., Filizola M. De novo design of κ-opioid receptor antagonists using a generative deep-learning framework. J. Chem. Inf. Model. 2023, 63 (16), 5056-5065. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c00651
Jamshidi R. J., Sullivan L. C., Jacobs B. A., Chavera T. A., Berg K. A., Clarke W. P. Long-term reduction of kappa opioid receptor function by the biased ligand, norbinaltorphimine, requires c-jun N-terminal kinase activity and new protein synthesis in peripheral sensory neurons. J. Pharm. Experim. Therapeutics 2016, 359 (2), 319-328. https://doi.org/10.1124/jpet.116.235184
Larson D. L., Jones R. M., Hjorth S. A., Schwartz T. W., Portoghese P. S. Binding of norbinaltorphimine (norBNI) congeners to wild-type and mutant Mu and Kappa opioid receptors: Molecular recognition Loci for the pharmacophore and address components of Kappa antagonists. J. Med. Chem. 2000, 43 (8), 1573-1576. https://doi.org/10.1021/jm000059g
Tyson A. S., Khan S., Motiwala Z., Han G. W., Zhang Z., Ranjbar M., Styrpejko D., Ramos-Gonzalez N., Woo S., Villers K., Landaker D., Kenakin T., Shenvi R., Majumdar S., Gati C. Molecular mechanisms of inverse agonism via κ-opioid receptor–g protein complexes. Nat. Chem. Biol. 2025, https://doi.org/10.1038/s41589-024-01812-0.
Krüger D. M., Glas A., Bier D., Pospiech N., Wallraven K., Dietrich L., Ottmann C., Koch O., Hennig S., Grossmann T. N. Structure-based design of non-natural macrocyclic peptides that inhibit protein–protein interactions. J. Med. Chem. 2017, 60 (21), 8982-8988. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b01221
Pelay-Gimeno M., Glas A., Koch O., Grossmann T. N. Structure-based design of inhibitors of protein–protein interactions: Mimicking peptide binding epitopes. Angew, Chem., Int. Ed. 2015, 54 (31), 8896-8927. doi: https://doi.org/10.1002/anie.201412070
Corbi-Verge C., Garton M., Nim S., Kim P. M. Strategies to develop inhibitors of motif-mediated protein-protein interactions as drug leads. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2017, 57 (Volume 57, 2017), 39-60. doi: https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010716-104805
Ivanov V., Lohachova K., Kolesnik Y., Zakharov A., Yevsieieva L., Kyrychenko A., Langer T., Kovalenko S. M., Kalugin O. M. Recent advances in computational drug discovery for therapy against coronavirus SARS-CoV-2. ScienceRise: Pharm. Sci. 2023, (6(46)), 4-24. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.290318
Abramson J., Adler J., Dunger J., Evans R., Green T., Pritzel A., Ronneberger O., Willmore L., Ballard A. J., Bambrick J., Bodenstein S. W., Evans D. A., Hung C.-C., O’Neill M., Reiman D., Tunyasuvunakool K., Wu Z., Žemgulytė A., Arvaniti E., Beattie C., Bertolli O., Bridgland A., Cherepanov A., Congreve M., Cowen-Rivers A. I., Cowie A., Figurnov M., Fuchs F. B., Gladman H., Jain R., Khan Y. A., Low C. M. R., Perlin K., Potapenko A., Savy P., Singh S., Stecula A., Thillaisundaram A., Tong C., Yakneen S., Zhong E. D., Zielinski M., Žídek A., Bapst V., Kohli P., Jaderberg M., Hassabis D., Jumper J. M. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature 2024, 630 (8016), 493-500. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
