Синтез заміщених піроло[2,3-d]піримідинів та піридо[2,3-d]піримідинів в однореакторній конденсації 2-тіо-6-аміноурацилу, арилгліоксалів і CH-кислот
Анотація
Розроблено доступні і ефективні методи синтезу заміщених піроло[2,3-d]піримідинів і 5,8‑дигідропіридо[2,3-d]піримідинів засновані на трикомпонентній конденсації 6-аміно-2-тіоурацилу з арилгліоксалями і N,N-диметилбарбітуровою кислотою або ациклічними β-дикарбонільними сполуками: ацетилацетоном та ацетооцтовим естером. Показано, що оптимальні виходи продуктів вдалося одержати при кип’ятінні реагентів в оцтовій кислоті. Так, синтез піроло[2,3-d]піримідинів проходив за 15‑20 хв., тоді як осади 5,8-дигідропіридо[2,3-d]піримідинів утворювалися через 2 год. Запропоновано вірогідні механізми формування анельованих пірольного та піридинового циклів. В обох випадках анелювання піримідинтіонного фрагменту молекули включає утворення проміжного α,β-ненасиченого кетону за участю арилгліоксалю та СН-кислоти (N,N-диметилбарбітурової або ацетилацетону (ацетооцтового естеру), нуклеофільне приєднання 6-амінотіоурацилу за активованим подвійним зв’язком та конденсацію карбонільної і аміногруп. Однак, утворення піримідинового циклу проходить виключно за участю ацетильного фрагмента, тоді як пірольного – при конденсації ароїльного залишку і 6‑аміногрупи тіоурацилу. Була проведена модифікація ряду синтезованих піроло[2,3-d]піримідинів шляхом алкілування, що дозволило значно підвищити розчинність одержаних продуктів. Реакцію проводили в ДМФА: перемішування вихідних реагентів при 60oC (алкілування метилйодидом) або їх кип’ятіння (алкілування фенацилбромідом), в результаті чого були одержані S-метил- та S‑фенацилпохідні піроло[2,3-d]піримідинів. Дані ЯМР 1Н спектрів зазвідчили, що продукти S‑метилювання утворюють сольвати з ДМФА складу 1:1. Синтезовані сполуки можуть стати основою для створення невеликих бібліотек анельованих піримідинів з поліпшеним профілем противірусної активності.
Завантаження
Посилання
Huang X., Zorn N., Palani A., Aslanian R. Efficient and regioselective synthesis of pyrimido[5,4-d]pyrimidine-2,4,6,8(1H,3H,5H,7H)-tetraones with diversified substitutions. Tet-rahedron Lett. 2012, 53, 7154- 7158.
De Coen L.M., Heugebaert T. S., García D., Stevens C.V. Synthetic entries to and biological activity of pyrrolopyrimidines. Chem Rev. 2016, 116, 80-139.
Ma L.Y., Zheng Y. C., Wang, S. Q., Wang B., Wang Z. R., Pang L. P., Zhang M., Wang J. W., Ding L., Li, J.; Wang C., Hu B., Liu Y., Zhang X. D., Wang J. J., Wang Z. J., Zhao W., Liu H. M. Design, synthesis, and structure–activity relationship of novel LSD1 inhibitors based on pyrimidine–thiourea hybrids as potent, orally active antitumor agents. J. Med. Chem. 2015, 58, 1705-1716.
Fu Z., Qian K., Li, S., Shen T., Song Q. MgCl2 catalyzed one-pot synthesis of 2-hydroxy-3-((5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methyl)naphthalene-1,4-dione de-rivatives in EG. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 1104-1108.
Pollet, P., Davey, E.A., Urena-Benavides E. E., Eckert C. A., Liotta C. L. Solvents for sustain-able chemical processes. Creen Chem. 2014, 16, 1034-1055.
Ershov O. V., Ievler M. Y., Tafeenko V. A., Nasakin O. E. Glycine catalyzed diastereoselective domino-synthesis of 6-imino-2,7-dioxabicyclo[3.2.1]octane-4,4,5-tricarbonitriles in water. Creen Chem. 2015, 17, 4234-4238.
Estevez V., Villacampa M., Menendez J. C. Three-component access to pyrroles promoted by the CAN-silver nitrate system under high-speed vibration milling conditions: a generalization of the Hantzsch pyrrole synthesis. Chem. Commun. 2013, 49, 591-592.
Allias C., Grassot J., Rodriguez J., Constantieux T. Metal-free multicomponent syntheses of pyridines. Chem. Rev. 2014, 114, 10829-10868.
Rotstein B. H., Zaretsky S., Rai V., Yudin A.K. Small heterocycles in multicomponent reac-tions. Chem. Rev. 2014, 114, 8323-8359.
Teimuri-Mofrad R., Shahrisa A., Gholamhosseini-Nazari M., Arsalani N. Eco-friendly one-pot, three-component synthesis of novel derivatives of kojic acid by the Mannich-type reaction un-der solvent-free ball-milling conditions. Res. Chem. Intermed. 2016, 42, 3425-3439.
Mohamed M. S., Kamel R., Fatahala S. S. Synthesis and biological evaluation of some thio con-taining pyrrolo [2,3-d]pyrimidine derivatives for their anti-inflammatory and anti-microbial ac-tivities. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 2994-3004.
Ma L., Li І., Zheng H., Chen J., Lin L., Ye X., Chen Z., Xu O., Chen T., Yang J., Qiu N., Wang G., Peng A., Ding Y., Wei Y., Chen L. Synthesis and biological activity of novel barbituric and thiobarbituric acid derivatives against non-alcoholic fatty liver disease. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 2003-2010.
Palasz A., Ciez D. In search of uracil derivatives as bioactive agents. Uracils and fused uracils: synthesis, biological activity and applications. Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 582-611.
Sarg M. T. M.; El-Shaaer, S. S. Efficient utilization of 6-aminouracil to synthesize fuzed and related heterocyclic compounds and their evalution as prostate cytotoxic agents with cathepsin B inhibition. Open J. Med. Chem. 2014, 4, 39-60.
Mohamed M.S., Awad, S.M., Sayed A.I. Synthesis of certain pyrimidine derivatives as antim-icrobial agents and anti-inflammatory agents. Molecules 2010, 15, 1882-1890.
Crepaldi P., Cacciari B., Bonache M. C., Spalluto G., Kuegelgen I. V., Hoffmann K., Pugliano M., Razzari C., Varani K., Borea P.A., Kügelgen I., Hoffman K., Pugliano V., Razzari K., Caf-faneo M. 6-Amino-2-mercapto-3H-pyrimidin-4-one derivatives as new candidates for the an-tagonism at the P2Y12 receptors. Bioorg. Med Chem. 2009, 17, 4612-4621.
Gaafar A. M., Aly A. S., Abu-Zied M. K., Abdel-Rahman E. A., Helmy M. M. Chemical syn-thesis of some novel 6-aminouracil-2-thiones and their glycoside analogues. Egypt. J. Chem. 2016, 59, 779-797.
Rad M. A., Mokhtary M. Efficient one-pot synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidines catalyzed by nanocrystalline MgO in water. Int. Nano Lett. 2015, 5, 109-123.
Mamaghani M., Moslemi L., Badrian A. One-pot synthesis of novel derivatives of dithi-oxopyrido[2,3-d:6,5-d’]dipyrimidine-4,6-diones using hap-encapsulated γ-Fe2O3 supported sul-fonic acid nanocatalyst. Mod. Org. Chem. Res. 2018, 3, 1-10.
Youssif S., Agili F. Z. One-pot synthesis of fused 2-thiouracils: pyrimidopyrimidines, pyri-dopyrimidines and imidazolopyrimidines. Naturforsch. 2008, 63b, 860-864.
Saraev V. E., Zviagin I. M., Melik-Oganjanyan R. G., Sen’ko Yu.V., Desenko S. M., Chebanov V. A. Green microwave‐assisted multicompo¬nent route to the formation of 5,8‐dihydropyrido[2,3‐d]pyrimidine skeleton in aqueous media. J. Heterocyclic Chem. 2017, 54, 318-324.
Zviagin I. M., Zhelavskyi O. S., Shishkina S.V., Musatov V. I., Borisov A.V., Chebanov V. A. Synthesis of 1,6-diamino-2-imino-2,3-dihydropyrimidin-4(1Н)-one and preliminary study of its two- and three-component reactions. Chem. Heterocycl. Compd. 2017, 53, 484-490.
Sabegh A. M., Khalafy J., Etivad N. One pot three component synthesis of a series of new bis-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines in the presence of TPAB under reflux conditions. J. Heterocyclic Chem. 2018, 55, 2610-2618.
Dommaraju Y., Borthakur S., Rajesh N., Prajapati D. An efficient catalyst-free chemoselec-tive multicomponent reaction for the synthesis of pyrimidine functionalized pyrrolo-annelated derivatives. RSC Adv. 2015, 5, 24327-24335.
Shiri M. Indoles in multicomponent processes. Chem. Rev. 2012, 112, 3508-3549.
Maity S., Pathak S., Pramanik A. Synthesis of 1,2‐diaryl‐1H‐indol‐4‐ols and 1,2‐diaryl‐7‐ethoxy‐1,5,6,7‐tetrahydroindol‐4‐ones from arylglyoxals and enamines through domino reactions. Eur. J. Org. Chem. 2013, 2479-2485.
Maity S., Pathak S., Pramanik A. Substituted benzo[a]carbazoles and indoleacetic acids from arylglyoxals and enamines through domino condensation, thermal cyclization, and aromatiza-tion. Eur. J. Org. Chem. 2014, 4651-4662.
Chechina N. V., Zubar V. V., Оmelchenko I. V., Kolos, N. N. One-pot synthesis of new deriva-tives of 3,4-dihydropyrimidinone, and substituted imidazolin-2-ones. ARKIVOC 2015, vii, 293.
Chechina N. V., Kolos N. N., Оmelchenko I. V., Musatov V. I. Synthesis of functionalized tri-azolo[1,5-a]pyrimidine derivatives. Chem. Heterocycl. Compd. 2018, 54, 58-62.
Kolos N. N., Kibkalo B. V., Zamigaylo L. L., Оmelchenko I. V., Shishkin О. V. One-pot syn-thesis of imidazo[1,2-b]pyrazole derivatives. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2015, 64, 864 871.
Briggs, A.G; Sawbridge, J. E; Tickle, P.; Wilson, J. M. Thermodynamics of dissociation of some barbituric acids in aqueous solution. J. Chem. Soc. B: Phys. Org. 1969, 802-805.
Bordwell, F. G. Structural and solvent effects evaluated from acidities measured in dimethyl sulfoxide and in the gas phase. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 463-469.
