Порівняльна оцінка обчислювальних методів для моделювання комплексів рецептор-зв'язуючий домен спайк-білка вірусу SARS-CoV-2 — антитіло
Анотація
Комп’ютерне моделювання взаємодій білок-білок (ВББ) є пріоритетним напрямком досліджень і є ключовим для розуміння більшості клітинних процесів, що дозволяє подолати обмеження складних експериментів. Комп’ютерне прогнозування має велике значення для розробки лікарських засобів, оскільки дозволяє швидко визначати мішені при захворюваннях, створювати терапевтичні агенти, що модулюють ВББ, та моделювати взаємодії у реалістичних умовах клітини. Рецептор-зв’язуючий домен (RBD) Спайк білка вірусу SARS-CoV-2 безпосередньо взаємодіє з людським рецептором ACE2 та ініціює проникнення вірусу в клітину. Вивчення цього домену та його взаємодій з нейтралізуючими антитілами є критично важливим для розуміння імунного захисту, оцінки потенційних загроз від нових варіантів вірусу та спрямування розробки ефективних вакцин і антитіло-орієнтованих терапевтичних засобів. У цій роботі ми порівняли ефективність кількох комп’ютерних методів для моделювання комплексів між RBD Спайк білка та різними нейтралізуючими антитілами. Нещодавні досягнення в комп’ютерній хімії виходять за рамки традиційного білок-білкового докінгу в напрямку різних генеративних методів та інструментів ко-фолдингу, які прогнозують 3D-структуру білка та його пози зв'язування на основі його послідовності. Тому метою роботи було порівняння ефективності традиційних методів докінгу, таких як pyDockWEB та ClusPro, з ефективністю нових, перспективних інструментів на основі штучного інтелекту, таких як AlphaFold 3, Boltz-2, Protenix та Chai-1. Всі ці методи були систематично оцінені на предмет їхньої здатності відтворювати 3D-структури відомих комплексів Spike RBD-антитіло. Показано, що традиційні методи докінгу, такі як ClusPro та pyDockWeb, добре відтворюють білок-білкову взаємодію для відносно малих антитіл з чітко визначеними інтерфейсами взаємодії, але не здатні відтворювати складніші білок-білкові комплекси. AlphaFold 3 показав найкращу відтворюваність 3D-структур п'яти досліджених комплексів RBD-антитіло серед чотирьох розглянутих інструментів прогнозування на основі штучного інтелекту. Наше дослідження проливає світло на розуміння білок-білкових взаємодій та надає практичний посібник для точного моделювання взаємодій вірусного шипоподібного білка RBD з антитілами.
Завантаження
Посилання
McDonnell R. T., Henderson A. N., Elcock A. H. Structure prediction of large rnas with AlphaFold 3 highlights its capabilities and limitations. J. Mol. Biol. 2024, 436 (22), 168816. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2024.168816
Kondo H. X., Takano Y. Structure comparison of heme-binding sites in heme protein predicted by AlphaFold 3 and AlphaFold 2. Chem. Lett. 2024, 53 (8), upae148. https://doi.org/10.1093/chemle/upae148
He X.-h., Li J.-r., Shen S.-y., Xu H. E. AlphaFold 3 versus experimental structures: Assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors. Acta Pharm. Sinica 2025, 46 1111–1122. https://doi.org/10.1038/s41401-024-01429-y
Binder J. L., Berendzen J., Stevens A. O., He Y., Wang J., Dokholyan N. V., Oprea T. I. AlphaFold illuminates half of the dark human proteins. Curr. Opin. Struct. Biol. 2022, 74 102372. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2022.102372
Zhai S., Liu T., Lin S., Li D., Liu H., Yao X., Hou T. Artificial intelligence in peptide-based drug design. Drug Discov. Today 2025, 30 (2), 104300. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104300
Duma Y., Kyrychenko A. Benchmarking Google DeepMind’s AlphaFold 3 performance for protein 3D-structure prediction. Kharkiv University Bulletin. Chemical Series 2024, 43, 6-25. https://doi.org/10.26565/2220-637X-2024-43-01
Yevsieieva L. V., Lohachova K. O., Kyrychenko A., Kovalenko S. M., Ivanov V. V., Kalugin O. N. Main and papain-like proteases as prospective targets for pharmacological treatment of coronavirus SARS-CoV-2. RSC Adv. 2023, 13 (50), 35500–35524. https://doi.org/10.1039/d3ra06479d
Chen Y., Zhao X., Zhou H., Zhu H., Jiang S., Wang P. Broadly neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 and other human coronaviruses. Nat. Rev. Immunol. 2023, 23 (3), 189-199. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00784-3
Du L., Yang Y., Zhang X. Neutralizing antibodies for the prevention and treatment of COVID-19. Cell Mol Immunol 2021, 18 (10), 2293-2306. https://doi.org/10.1038/s41423-021-00752-2
Kozakov D., Hall D. R., Xia B., Porter K. A., Padhorny D., Yueh C., Beglov D., Vajda S. The ClusPro web server for protein–protein docking. Nat. Protocols 2017, 12 (2), 255-278. https://doi.org/10.1038/nprot.2016.169
Brenke R., Hall D. R., Chuang G.-Y., Comeau S. R., Bohnuud T., Beglov D., Schueler-Furman O., Vajda S., Kozakov D. Application of asymmetric statistical potentials to antibody–protein docking. Bioinformatics 2012, 28 (20), 2608-2614. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bts493
Jiménez-García B., Pons C., Fernández-Recio J. Pydockweb: A web server for rigid-body protein–protein docking using electrostatics and desolvation scoring. Bioinformatics 2013, 29 (13), 1698-1699. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt262
Abramson J., Adler J., Dunger J., Evans R., Green T., Pritzel A., Ronneberger O., Willmore L., Ballard A. J., Bambrick J., Bodenstein S. W., Evans D. A., Hung C.-C., O’Neill M., Reiman D., Tunyasuvunakool K., Wu Z., Žemgulytė A., Arvaniti E., Beattie C., Bertolli O., Bridgland A., Cherepanov A., Congreve M., Cowen-Rivers A. I., Cowie A., Figurnov M., Fuchs F. B., Gladman H., Jain R., Khan Y. A., Low C. M. R., Perlin K., Potapenko A., Savy P., Singh S., Stecula A., Thillaisundaram A., Tong C., Yakneen S., Zhong E. D., Zielinski M., Žídek A., Bapst V., Kohli P., Jaderberg M., Hassabis D., Jumper J. M. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature 2024, 630 (8016), 493-500. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w
Pei J., Andreeva A., Chuguransky S., Lázaro Pinto B., Paysan-Lafosse T., Dustin Schaeffer R., Bateman A., Cong Q., Grishin N. V. Bridging the gap between sequence and structure classifications of proteins with alphafold models. J. Mol. Biol. 2024, 436 (22), 168764. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2024.168764
Zonta F., Pantano S. From sequence to mechanobiology? Promises and challenges for AlphaFold 3. Mechanobiol. Med. 2024, 2 (3), 100083. https://doi.org/10.1016/j.mbm.2024.100083
Weller J. A., Rohs R. Structure-based drug design with a deep hierarchical generative model. J. Chem. Inf. Model. 2024, 64 (16), 6450-6463. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01193
Wohlwend J., Corso G., Passaro S., Reveiz M., Leidal K., Swiderski W., Portnoi T., Chinn I., Silterra J., Jaakkola T., Barzilay R. Boltz-1 democratizing biomolecular interaction modeling. bioRxiv 2024, 2024.11.19.624167. https://doi.org/10.1101/2024.11.19.624167
Passaro S., Corso G., Wohlwend J., Reveiz M., Thaler S., Somnath V. R., Getz N., Portnoi T., Roy J., Stark H., Kwabi-Addo D., Beaini D., Jaakkola T., Barzilay R. Boltz-2: Towards accurate and efficient binding affinity prediction. bioRxiv 2025, 2025.06.14.659707. https://doi.org/10.1101/2025.06.14.659707
Chai D., Boitreaud J., Dent J., McPartlon M., Meier J., Reis V., Rogozhnikov A., Wu K. Chai-1: Decoding the molecular interactions of life. bioRxiv 2024, 2024.10.10.615955. https://doi.org/10.1101/2024.10.10.615955
ByteDance A. M. L. A. I. S. T., Chen X., Zhang Y., Lu C., Ma W., Guan J., Gong C., Yang J., Zhang H., Zhang K., Wu S., Zhou K., Yang Y., Liu Z., Wang L., Shi B., Shi S., Xiao W. Protenix - advancing structure prediction through a comprehensive AlphaFold 3 reproduction. bioRxiv 2025, 2025.01.08.631967. https://doi.org/10.1101/2025.01.08.631967
Cofas-Vargas L. F., Mendoza-Espinosa P., Montalvo-Sandoval F. D., Pérez-Rodríguez S., Rauda-Ceja J. A., Hernández‑Peralta P., Durán-Vargas A., Trujillo‑Roldán M. A., Valdez‑Cruz N. A., García‑Hernández E. A unified topology-based classification of SARS-CoV-2 RBD neutralizing antibodies systematizes affinity trends across variants. mAbs 2025, 17 (1), 2575083. https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2575083
Yuan M., Wu N. C., Zhu X., Lee C.-C. D., So R. T. Y., Lv H., Mok C. K. P., Wilson I. A. A highly conserved cryptic epitope in the receptor binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science 2020, 368 (6491), 630-633. https://doi.org/10.1126/science.abb7269
Yuan M., Liu H., Wu N. C., Lee C.-C. D., Zhu X., Zhao F., Huang D., Yu W., Hua Y., Tien H., Rogers T. F., Landais E., Sok D., Jardine J. G., Burton D. R., Wilson I. A. Structural basis of a shared antibody response to SARS-CoV-2. Science 2020, 369 (6507), 1119-1123. https://doi.org/10.1126/science.abd2321
Hurlburt N. K., Seydoux E., Wan Y.-H., Edara V. V., Stuart A. B., Feng J., Suthar M. S., McGuire A. T., Stamatatos L., Pancera M. Structural basis for potent neutralization of SARS-CoV-2 and role of antibody affinity maturation. Nat. Commun. 2020, 11 (1), 5413. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19231-9
Yang M., Li J., Huang Z., Li H., Wang Y., Wang X., Kang S., Huang X., Wu C., Liu T., Jia Z., Liang J., Yuan X., He S., Chen X., Zhou Z., Chen Q., Liu S., Li J., Zheng H., Liu X., Li K., Yao X., Lang B., Liu L., Liao H.-X., Chen S. Structural basis of a human neutralizing antibody specific to the SARS-CoV-2 spike protein receptor-binding domain. Microbiology Spectrum 2021, 9 (2), e01352-21. https://doi.org/10.1128/Spectrum.01352-21
Jiang W., Jiang Y., Sun H., Deng T., Yu K., Fang Q., Ge H., Lan M., Lin Y., Fang Z., Zhang Y., Zhou L., Li T., Yu H., Zheng Q., Li S., Xia N., Gu Y. Structural insight into broadening SARS-CoV-2 neutralization by an antibody cocktail harbouring both NTD and RBD potent antibodies. Emerging Microbes & Infections 2024, 13 (1), 2406300. https://doi.org/10.1080/22221751.2024.2406300
Prud M., Kyrychenko A. Studying ligand-protein interactions in the era of artificial intelligence: Benchmarking Boltz-1 for 3D-structure prediction of biomolecular complexes. Kharkiv University Bulletin. Chemical Series 2025, (44(67)), 57-71. https://doi.org/10.26565/2220-637X-2025-44-06
Ivanov V., Lohachova K., Kolesnik Y., Zakharov A., Yevsieieva L., Kyrychenko A., Langer T., Kovalenko S. M., Kalugin O. N. Recent advances in computational drug discovery for therapy against coronavirus SARS-CoV-2. ScienceRise: Pharm. Sci. 2023, 6(46), 4-24. https://doi.org/10.15587/2519-4852.2023.290318
Xia Y., Wang Y., Wang Z., Zhang W. A comprehensive review of molecular optimization in artificial intelligence-based drug discovery. Quantitative Biology 2024, 12, 15-29. https://doi.org/10.1002/qub2.30
Chen W., Liu X., Zhang S., Chen S. Artificial intelligence for drug discovery: Resources, methods, and applications. Mol. Therapy. Nucl. Acids. 2023, 31, 691-702. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.02.019
Cui J., Yang S., Yi L., Xi Q., Yang D., Zuo Y. Recent advances in deep learning for protein-protein interaction: A review. BioData Mining. 2025, 18 (1), 43. https://doi.org/10.1186/s13040-025-00457-6
Hosseini S., Golding G. B., Ilie L. Component puzzle protein–protein interaction prediction. Briefings in Bioinformatics 2025, 26 (6), bbaf685. https://doi.org/10.1093/bib/bbaf685
