Еволюція метало-бета-лактамаз у фокусі проблеми антибіотикорезистентності

Анотація

У статті розглянуто місце метало-бета-лактамаз серед механізмів антибіотикорезистентності. Ці ферменти мають важливі відмінності від серинових бета-лактамаз, які впливають на механізм їх каталітичної активності, інгібування, швидкість поширення та еволюції. Описано історію вивчення та суспільну значущість антибіотикорезистентності в цілому та бета-лактамаз зокрема. Наведено класифікації ферментів, що гідролізують бета-лактамне кільце, описано структуру реакційного центру метало-бета-лактамаз та гіпотетичну модель його функціонування. Також розглянуто два принципово відмінних механізми інгібування метало-бета-лактамаз (цинк-залежний та цинк-незалежний) та їх наслідки для розробки терапевтичних стратегій. Метало-бета-лактамази поширювались серед непатогенних природних популяцій бактерій, а потім почали поширюватися на патогенних (спочатку грам-негативні), що обумовлює важливість їх вивчення з точки хору суспільного здоров’я. Висока швидкість поширення цих ферментів обумовлена їх локалізацією в структурах типу інтегронів, інсерційних послідовностей та кон’югаційних плазмід та може бути проілюстрована на прикладі ферменту NDM, вперше виділеному в Н’ю-Делі в 2009 р., який за десять років поширився по всьому світу та сформував три десятки мутантних варіантів. Майже доведеним є факт, що метало-бета-лактамази виникали в еволюції двічі. На сьогодні більш точно з’ясовані філогенетичні зв’язки між різними представниками цієї родини ферментів та встановлено наявність десяти монофілетичних груп. Наведені у статті дані можуть слугувати вихідною точкою для планування комплексних робіт з прогнозування еволюції метало-бета-лактамаз, які несуть серйозні ризики для лікування інфекційних захворювань.