Система ідентифікації структурних маркерів мутагенності Еймса на основі подібності відбитків структури ксенобіотиків

Анотація

В статті приділено увагу питанням оцінки генотоксичного потенціалу хімічних сполук, що можуть потрапляти у навколишнє середовище. Доведена необхідність зміни базового вектору розвитку сучасної токсикології з урахуванням досягнень в області комп`ютерних наук та інформаційних технологій. В рамках проведення дослідження було акцентовано увагу на in silico підході, що дозволяє зробити висновки про генотоксичність хімічної сполуки відповідно до ідентифікованих функціональних груп, що можуть лежати в основі проявів мутагенності. Система визначення структурних маркерів мутагенності Еймса була реалізована відповідно до загальнодоступних баз даних хімічних сполук (EFSA, Kazius/Bursi та Hansen). Початкова кількість об`єднаного набору даних була збільшена за рахунок мікотоксинів, дублікати видалені. Для кожного ксенобіотика, який представлений в наборі даних був визначений мутагенній потенціал за допомогою in vitro тесту Еймса. З метою ефективної ідентифікації функціональних груп, що можуть бути сигналами мутагенності, було прийнято рішення щодо розподілу ксенобіотиків об`єднаного набору даних на п`ять структурних класів. Такий підхід відносно формування однорідних груп ксенобіотиків, що можуть проявляти потенційні генотоксичні властивості, дозволяє визначити структурні маркери мутагенності Еймса в рамках кожного класу мутагенів. В основі отримання достовірної інформації про наявність певної функціональної групи – сигнала мутагенності з урахуванням досліджуваного структурного класу ксенобіотиків, було запропоновано використовувати матриці відстаней, що були розраховані для кожної пари мутаген/не мутаген об`єднаного набору даних. При цьому схожість між сполуками оцінювалась за допомогою класичних метрик оцінки подібності (Танімото та Хемінга) відповідно до розрахованих трьох типів відбитків структури (molecular fingerprint) для кожного ксенобіотика. Останній етап реалізації системи виявлення структурних маркерів мутагенності Еймса був пов`язаний з пошуком та застосуванням ефективного алгоритму для візуалізації багатовимірних даних. Аналіз літератури дозволив нам обрати оптимальний алгоритм для вирішення цієї задачі. Обраний алгоритм (t-SNE) дозволяє багатовимірні дані (матриці відстаней для всіх мутагенів та не мутагенів) представити у двовимірному просторі. Така візуалізація дає змогу знайти всі пари (мутаген/не мутаген), що мають достатньо великий індекс подібності та зробити висновки про наявність певних функціональних груп, що можуть лежати в основі проявів мутагенності для кожного з п`яти структурних класів потенційних мутагенів. Досить цікавим в науковому відношенні є аналіз ефективності застосування різних типів відбитків структури для ідентифікації структурних попереджень мутагенності Еймса, що і було проведено в рамках даного дослідження. Результатом роботи є створене програмне забезпечення, що дозволяє визначати структурні маркери мутагенності Еймса на основі подібності відбитків структури хімічних сполук, що представлені у об’єднаному наборі даних. Показна можливість використання запропонованого підходу для вирішення задачі щодо пошуку причинно-наслідкових зв`язків між мутагенністю та наявністю певних функціональних груп в структурі досліджуваних ксенобіотиків.